训练免疫是指固有免疫细胞通过表观遗传修饰与代谢重编程，对再次刺激产生的长效、非特异性增强反应。结核病是由结核分枝杆菌（Mtb）引起的慢性传染病，结核病抵抗者是一类与患者持续密切接触却未出现感染症状的特殊人群，这类人群缺乏典型的Mtb抗原特异性T细胞免疫应答，这提示或可在感染早期，通过固有免疫高效清除病原。然而，学界对宿主如何通过细胞间通讯协调多细胞免疫应答，进而建立系统性抗感染训练免疫的机制尚不明晰。近日，中国科学院微生物研究所研究团队等，揭示了来源于结核病抵抗者的外泌体lncRNA，通过增强节律核心调控分子CLOCK介导的表观遗传修饰，促进宿主形成抗感染训练免疫的新机制。研究团队通过多组学分析与功能验证发现，结核病抵抗者外周血来源的外泌体lncRNA可诱导单核—巨噬细胞训练免疫，并鉴定出其中一个关键lncRNA，命名为TRCR1。机制研究表明，在Mtb抗原蛋白刺激下，肺上皮细胞高表达TRCR1，并通过外泌体将其释放。被单核—巨噬细胞摄取后，TRCR1通过与RNA结合蛋白FXR2互作，增强CLOCK基因的转录稳定性，并提升其蛋白表达水平。同时，CLOCK利用乙酰转移酶活性促进细胞因子编码基因，及自噬相关基因的H3K9ac/H3K14ac组蛋白乙酰化修饰，从而增强细胞固有免疫功能。小鼠模型进一步证实，通过纳米脂质颗粒递送TRCR1进行免疫训练，不仅能增强宿主抵抗Mtb感染的能力，还可提升卡介苗的免疫保护效果。该研究揭示了上皮细胞与免疫细胞之间通过外泌体lncRNA传递训练免疫信号的新机制。该机制通过增强节律核心调控蛋白CLOCK介导的表观遗传修饰，促进宿主形成系统性的抗感染训练免疫，为结核病临床防治与疫苗优化提供了新思路与新策略。相关研究成果发表在《细胞-宿主与微生物》（Cell Host & Microbe）上。研究工作得到科学技术部等的支持。论文链接肺上皮细胞分泌的外泌体lncRNA TRCR1促进单核—巨噬细胞训练免疫的机制示意图