近日，中国科学院微生物研究所王琳淇研究团队在《自然-微生物学》（Nature Microbiology）上，发表了题为Brain glucose induces tolerance of Cryptococcus neoformans to amphotericin B during meningitis的研究论文。该研究发现了真菌耐药新类型——宿主驱动的表型耐药（host-induced antifungal tolerance），为真菌脑膜炎临床复发感染治疗提供了重要线索，并提出了针对性治疗策略。真菌性脑膜炎是危险的真菌感染疾病之一。新生隐球菌则是真菌性脑膜炎头号病原体。目前两性霉素B是治疗隐球菌脑膜炎的唯一杀菌类药物（fungicidal drug），但治疗失败和复发感染事件频繁发生，且背后机制不明确。该研究评估了数百种宿主代谢物对两性霉素B杀菌效果的影响，发现脑部葡萄糖对于新生隐球菌耐受两性霉素B杀伤颇为重要。同时，该研究解析了葡萄糖诱导隐球菌耐药性产生的机制，确定了关键调控因子，并证实了该调控因子介导的药物耐受显著降低了两性霉素B对隐球菌脑膜炎的治疗效果、促进了疾病复发。在这一过程中，葡萄糖诱导该调控因子从细胞质进入细胞核，进而发挥调控功能，促进了磷酸肌醇神经酰胺合成。磷酸肌醇神经酰胺可与两性霉素B竞争其位于细胞膜上的靶点麦角甾醇，从而抑制两性霉素B与麦角甾醇的结合，导致药物耐受发生。金担子素是磷酸肌醇神经酰胺合成酶的抑制剂，被证明具有良好的宿主安全性。研究显示，金担子素与两性霉素B联合使用在动物模型中对隐球菌脑膜炎具有明显的治疗效果，其7天的治愈率优于临床推荐的两性霉素B-氟胞嘧啶治疗策略。研究工作得到国家重点研发计划、国家自然科学基金面上项目和中国科学院“科技创新交叉与合作团队”项目等的支持。论文链接脑部葡萄糖诱导新生隐球菌表型耐药过程及针对性治疗策略示意图