《细胞—干细胞》
　　生殖系基因突变导致无效造血和骨髓异常增生
　　美国辛辛那提儿童医院医疗中心DanielT. Starczynowski研究团队发现，生殖系DDX41突变导致无效的造血和骨髓异常增生。近日，《细胞—干细胞》在线发表了这项成果。
　　研究人员表示，DDX41突变是成人骨髓增生异常综合征（MDS）中最常见的生殖系改变。大多数受影响的个体怀有生殖系单等位的DDX41突变，随后在其另一个DDX41等位基因中获得体细胞突变，通常是错义R525H。
　　研究人员发现，具有双等位移码和R525H突变的造血祖细胞会发生细胞周期停止和凋亡，导致小鼠骨髓衰竭。从机制上讲，DDX41对小核糖核酸的加工、核糖体的组装和蛋白质的合成至关重要。尽管单倍体DDX41突变不影响年轻小鼠的造血功能，但老年小鼠的一个亚群会出现MDS的特征。在MDS患者的骨髓（BM）中的非显性造血干细胞克隆中，DDX41的双等位突变的频率很低。嵌合单倍体DDX41突变BM细胞和少量双倍体突变BM细胞的小鼠在较年轻时出现造血缺陷，这表明双倍体DDX41突变细胞在单倍体DDX41突变BM的背景下具有疾病调节作用。
　　相关论文信息：https://doi.org/10.1016/j.stem.2021.08.004
　　《自然—生物技术》
　　科学家实现高效CRISPR编辑
　　韩国科学技术院Yong-Sam Kim团队利用超小型Cas12f1和经过设计的引导RNA，通过腺相关病毒（AAV）传递，实现高效的CRISPR编辑。相关论文近日在线发表于《自然—生物技术》。
　　研究人员重新设计了Un1Cas12f1的天然引导RNA的5个部位：反式激活CRISPR RNA（tracrRNA）的5’末端、tracrRNA-crRNA互补区、一个五（尿苷酸）序列、crRNA的3’末端和tracrRNA中一个无序的茎2区。这些优化措施协同地使平均的插入缺失频率增加了867倍。优化后的Un1Cas12f1系统在通过质粒载体、PCR扩增子和AAV传递时，能够在人类细胞中进行高效、特异的基因组编辑。由于Un1Cas12f1在原生质粒之外进行切割，它可以被用来有效地创建大的缺失。工程化的Un1Cas12f1系统显示出与SpCas9相当的效率和与AsCas12a相似的特异性。
　　相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41587-021-01009-z
　　《英国医学杂志》
　　长期暴露于低水平空气污染增加死亡风险
　　荷兰乌得勒支大学Gerard Hoek团队研究了8个欧洲队列长期暴露于低水平空气污染和死亡率的相关性。近日出版的《英国医学杂志》发表了这项成果。
　　20世纪90年代至21世纪初，研究组招募了325367名来自普通人群的成年人，均有详细的生活方式数据。分层Cox比例风险模型用于分析空气污染与死亡率之间的关系。西欧范围内的土地利用回归模型用于描述环境细颗粒物（PM2.5）、二氧化氮、臭氧和黑碳的住宅空气污染浓度。主要结局为自然原因和特定原因造成的死亡。
　　325367名成年人平均随访19.5年，观察到47131人死亡。较高的PM2.5、二氧化氮和炭黑暴露与几乎所有结局的风险显著增加相关。PM2.5增加5μg/m3与自然死亡增加13%相关；二氧化氮增加10μg/m3与自然死亡增加8.6%相关。在低浓度下，PM2.5、二氧化氮和炭黑与死亡增加的关联仍然显著。对于暴露在低于美国标准12μg/m3的参与者，PM2.5增加5μg/m3与自然死亡增加29.6%相关。
　　该研究有助于证明室外空气污染与死亡率相关，即使在低于当前欧洲和北美标准以及世卫组织指导值的低污染水平下也是如此。
　　相关论文信息：https://doi.org/10.1136/bmj.n1904
　　《美国化学会志》
　　踝蛋白与全长纽带蛋白间的力依赖性相互作用
　　新加坡国立大学Jie Yan团队揭示了踝蛋白（Talin）和全长纽带蛋白（Vinculin）之间的力依赖相互作用。相关研究成果近日发表于《美国化学会志》。
　　Talin和vinculin是参与细胞—基质黏附机械感应的多组分系统的一部分。两者都以自抑制形式存在，vinculin的激活需要与机械激活的talin结合，但力如何影响talin与vinculin的相互作用尚未研究。
　　该文中，通过使用单分子分析量化力依赖性talin-vinculin相互作用的动力学，研究人员表明talin中单个vinculin结合位点（VBS）的机械暴露足以解除vinculin的自抑制，从而产生高亲和力结合。证据表明，vinculin在自动抑制的封闭构象和与VBS结合后稳定的开放构象之间经历动态波动。此外，研究人员还发现了一个额外的调节水平，即机械暴露的VBS比单独分离的VBS更紧密地结合vinculin。分子动力学模拟揭示了这一新调控机制的基础，确定了一个敏感的力依赖性变化，在暴露VBS构象中调节结合。
　　研究结果提供了一个全面的理解，力和自我抑制之间的相互作用如何在这个主要的机械感应轴内提供精致的复杂性。
　　相关论文信息：https://doi.org/10.1021/jacs.1c06223