日前，中国科学院生物物理研究所研究员赵岩团队和合作者在《自然》发表最新研究成果，为开发治疗与多巴胺转运蛋白（DAT）相关精神疾病的药物提供了重要的指导信息。多巴胺是一种广为人知的“快乐递质”，在生物的认知、运动、情绪和奖励等相关过程中发挥着重要的调控作用。而许多精神疾病，如抑郁症、双相情感障碍、帕金森综合征和注意缺陷多动障碍（ADHD），都与异常的多巴胺水平有关。维持中枢神经系统多巴胺稳态平衡的关键物质之一就是DAT，它像一名快递员，可以把被释放到突触间隙发挥作用的多巴胺重新回收到突触前神经元，从而终止多巴胺对下游受体的持续激活，等待下一次神经冲动信号的来袭。由于在调控多巴胺神经传递的空间和时间动态中发挥了重要作用，DAT逐渐成为治疗上述精神疾病的关键靶点。在该研究中，研究团队利用单颗粒冷冻电镜技术解析了人源DAT未结合底物、结合底物多巴胺、结合治疗ADHD药物哌醋甲酯、结合抑制剂GBR12909以及结合苯扎托品等5个高分辨率结构。该研究首次揭示了人源DAT转运过程中的外开、封闭和内开3种构象，鉴定了底物结合位点和离子结合位点，展示了人源DAT在多巴胺再摄取过程中精细的底物识别和构象转换过程，并首次揭示了靶向DAT的精神兴奋剂药物和抗精神兴奋剂药物不同的结合模式。相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-024-07796-0（原载于《中国科学报》 2024-08-13 第1版 要闻）