红光具有优异的组织穿透能力，但在活细胞体系中实现高效、低损伤的光催化药物激活仍面临挑战。    近日，中国科学院上海有机化学研究所联合中国科学院理化技术研究所，在红光驱动的邻近激活光催化药物调控研究中取得进展。研究团队将硅罗丹明（SiR）与HaloTag蛋白结合，构建了杂合光催化平台Halo-SiR。该平台借助蛋白微环境稳定SiR的光活性开环两性离子态，调控其光化学行为，并结合遗传编码亚细胞定位技术，实现红光驱动的局部药物激活。这一体系通过偏向I型电子转移的光化学过程，产生超氧阴离子自由基与过氧化氢，进而驱动硼酸酯笼蔽药物发生生物正交脱硼羟基化反应。经光敏剂筛选证实，SiR兼具优异的红光催化活性与良好的细胞相容性。与HaloTag结合后，其吸收强度与荧光强度分别提升约7.8倍和9.3倍，模型反应15分钟内产率达99%以上。同时，在1.5毫米厚的离体牛肉组织遮挡条件下，该体系仍可有效驱动荧光报告分子释放。研究进一步将Halo-SiR分别定位于线粒体和细胞核，实现了不同亚细胞区域内的红光驱动药物激活。在线粒体中，Halo-SiR激活解偶联剂DNP-Bpin后，目标细胞的线粒体膜电位探针TMRE荧光信号在10分钟内下降90%以上，而邻近未表达催化剂的细胞在相同时间内仍保持较强信号。在细胞核中，激活HDAC抑制剂MS-275-Bpin使H3K9ac水平升至对照组的2.9倍，高于全细胞分布组（1.9倍），且在离体组织遮挡条件下，该体系依旧能够实现药物激活并产生HDAC抑制效应。该研究融合了蛋白微环境调控与遗传编码亚细胞定位策略，实现了红光驱动的局部药物激活，阐明了光催化反应位置对药物生物学效应的影响，为发展空间选择性光控药物调控技术提供了新思路。相关研究成果发表在ACS Central Science上。研究工作得到国家自然科学基金委员会、中国科学院、上海市等的支持。论文链接蛋白微环境调控光化学行为与邻近激活红光药理调控策略示意图