近日，中国科学院合肥物质科学研究院等在DNA损伤修复调控放疗敏感性研究方面取得进展，揭示了CIP2A-TOPBP1复合体与蛋白磷酸酶PP2A动态调控DNA聚合酶θ（Polθ）募集和磷酸化的新机制，为阐明有丝分裂期DNA损伤修复调控网络提供了新的理论依据。DNA双链断裂是严重的DNA损伤形式之一，其修复对于维持基因组稳定性至关重要。与间期细胞不同，有丝分裂期经典DNA损伤修复途径受到抑制，细胞主要依赖Polθ介导的微同源介导末端连接（MMEJ）修复DNA双链断裂。已有研究发现，CIP2A-TOPBP1复合体能够定位于有丝分裂期DNA损伤位点并维持断裂染色体片段的空间邻近性，但其是否与Polθ协同调控DNA损伤修复及其分子机制尚未明确。研究发现，CIP2A在有丝分裂期DNA损伤修复过程中发挥关键作用。CIP2A缺失显著抑制DNA双链断裂修复并降低MMEJ修复效率。DNA损伤发生后，CIP2A与Polθ相互作用明显增强；破坏二者相互作用后，Polθ向DNA损伤位点的募集受阻。研究还揭示了CIP2A与PP2A共同调控Polθ活性的分子机制。在DNA损伤修复早期，CIP2A通过抑制PP2A调节亚基PPP2R5A与Polθ结合，维持PLK1介导的Polθ磷酸化，并鉴定Polθ（S1694）为响应CIP2A-PP2A调控的关键磷酸化位点。随着修复进程推进，PPP2R5A逐渐取代CIP2A与Polθ结合，促进Polθ去磷酸化并从染色质释放，从而实现对Polθ在有丝分裂DNA损伤位点募集、驻留和释放的动态调控。该研究揭示了CIP2A-TOPBP1复合体协同调控Polθ介导有丝分裂期DNA损伤修复的新机制，建立了CIP2A与PP2A动态调控Polθ磷酸化的新模型，丰富了有丝分裂期DNA损伤应答调控网络。研究同时发现，破坏CIP2A-Polθ相互作用可增强肿瘤细胞放疗敏感性，并在BRCA1/2缺陷细胞中产生合成致死效应，为靶向CIP2A-Polθ通路开展肿瘤精准治疗提供了新的理论依据。相关研究成果发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上。研究工作得到国家自然科学基金等的支持。论文链接CIP2A调控有丝分裂期MMEJ修复机制图