在大脑中，除了神经元，还住着数量庞大的星形胶质细胞，它们如同守护星一样，维持神经元正常运作。但当大脑生病，如患上阿尔茨海默病，这些“守护星”也会“黑化”，反而加速神经元死亡。如何“驯化”星形胶质细胞，让它们重新成为大脑的修复者？关键在于找到控制它们行为的“开关”——转录因子。它们就像细胞里的“总指挥”，决定基因表达或沉默。但人体内转录因子多达上千个，传统逐一排查效率很低。日前，中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心等，开发了体内功能获得性扰动测序平台iGOF-Perturb-seq，绘制出首张星形胶质细胞转录因子功能图谱，并从中筛选出一个潜在的阿尔茨海默病“干预开关”。研究人员通过单细胞测序技术，读取了近40万个星形胶质细胞的转录组“工作日志”，并通过条形码生成“指令包”，且每个“指令包”都自带一个独特的“身份证”条形码。此后研究以携带星形胶质细胞特异性启动子的腺相关病毒为载体，制作“智能快递员”，把近1000个转录因子的“指令包”，分别精确地送到小鼠的星形胶质细胞中，让每个细胞的状态和它收到的“指令包”精准关联。基于以上工作，团队成功绘制出星形胶质细胞转录因子功能图谱。这张图谱就像“藏宝图”一样，帮助研究人员快速筛选出能抑制星形胶质细胞“黑化”的候选“总指挥”。团队最终筛选出39个候选分子，经模仿神经炎症测试发现了出色的“保护师”——转录因子Ferd3l。团队在阿尔茨海默病模型小鼠身上检验Ferd3l的效果。静脉注射后，该转录因子的“指令包”在患病小鼠的整个大脑星形胶质细胞中起效，显著改善患病小鼠认知障碍，并在新物体识别和Y迷宫测试中表现得接近健康小鼠。分析发现，Ferd3l不仅让星形胶质细胞变得“温和”，还重建了它们与神经元、小胶质细胞等其他脑细胞之间的健康对话。它就像一个“调解员”，让原本混乱、充满攻击性的脑内环境，恢复成有序协作的网络。这项研究或为阿尔茨海默病带来希望。未来，科学家或可以利用这张图谱为帕金森病和渐冻症等脑疾病，寻找更多潜在的“保护师”。相关研究成果发表在《科学》（Science）上。论文链接体内高通量功能获得性扰动测序平台星形胶质细胞转录因子功能图谱