胆管癌是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，化疗耐药性是导致治疗失败和患者死亡的关键原因。此前研究表明，BCL-XL是维持胆管癌细胞存活的核心蛋白。中国科学院昆明动物研究所研究团队基于前期发现的血小板泛素—蛋白酶体系统（UPS）关键组分低表达特性，创新性地开发了BCL-XL的蛋白降解靶向嵌合体PROTAC分子。研究系统评估了靶向BCL-XL的PROTAC分子在胆管癌治疗中的抗肿瘤潜力及其对血小板的安全性。在基于两种E3泛素连接酶（CRBN和VHL）构建的BCL-XL降解剂中，基于CRBN的PROTAC分子表现出更优的BCL-XL降解效率和更强的胆管癌细胞杀伤能力，同时显著减轻对血小板的毒性。值得注意的是，当该PROTAC分子与常用化疗药物吉西他滨联用时，展现出显著的协同效应，在体内模型中亦表现出良好的抗肿瘤活性。该研究首次将BCL-XL蛋白降解策略与传统化疗相结合，在增强疗效的同时有效规避了血小板毒性，为胆管癌的治疗提供了兼具安全性与有效性的全新范式，具有重要的转化医学价值。相关研究成果以Targeting BCL-XL for degradation synergizes with gemcitabine against cholangiocarcinoma为题，发表在BMC Medicine上。研究工作得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、云南省基础研究计划和云南省“兴滇英才支持计划”等的支持。论文链接BCL-XL PROTAC协同吉西他滨治疗胆管癌的作用示意图