近日，中国科学院物理研究所科研团队等，重构出有机溶质转运蛋白OSTα/β的高分辨率冷冻电镜结构，首次揭示了OSTα/β新颖的组装方式及转运机制。在人体消化脂肪的过程中，肝脏合成的胆汁酸首先被运输到胆囊储存。进食后，胆汁酸被分泌到肠道中，通过乳化作用把脂肪分解为微胶粒。为提高消化效率，约95%的胆汁酸会被回收到肝肠循环中重复利用。在胆汁酸的肝肠循环中，有机溶质转运蛋白OSTα/β作为胆汁酸的关键转运蛋白，负责将重吸收的胆汁酸从肠细胞中泵入门静脉血液，最终使其返回肝脏。OSTα/β属于溶质载体（SLC）蛋白家族，能够双向转运胆汁酸和固醇类物质。但是，OSTα/β功能异常会导致消化不良、胆汁淤积及肝损伤等疾病。尽管OSTα/β在调节激素、应对压力和脂代谢中发挥关键作用，但其组装方式及底物转运机制仍不清楚，这一研究瓶颈源于对该转运蛋白精细结构和构象变化的直观认识不足。研究发现，OSTα/β由两个OSTα与两个OSTβ亚基组成，各亚基之间通过紧密的相互作用，保证了OSTα/β的稳定性。科研人员进一步研究发现了OSTα/β中胆汁酸的结合口袋——该口袋内的正电残基与胆汁酸带负电基团相互吸引，促进胆汁酸的结合和转运。结合分子动力学模拟，研究揭示胆汁酸在转运过程中，会经历180度的翻转，即胆汁酸头部从朝向细胞内侧翻转到细胞外侧，而OSTα/β结构则保持稳定状态。基于以上研究发现，科研人员提出了OSTα/β采用新型 “滑梯” 转运模型，该机制区别于传统SLC蛋白的“交替访问”转运模型，即该蛋白在底物转运过程不发生大幅度的构象变化，而是利用半嵌入膜内的特殊通道，实现胆汁酸从胞内到胞外或从胞外到胞内的双向转运，且转运方向取决于胆汁酸跨细胞膜的浓度梯度。研究首次解析了人胆汁酸转运蛋白OSTα/β复合体的高分辨率三维结构并阐明了其独特的工作机理，解决了长期以来关于OSTα/β组装方式和转运机制不明的根本问题，为理解胆汁酸的跨膜运输提供了全新的结构框架，也为针对OSTα/β的靶向药物开发奠定了坚实的理论基础。相关研究成果发表在《自然》（Nature）上。论文链接OSTα/β蛋白结构及转运机制模型研究揭示OSTα/β蛋白转运胆汁酸的机制