中国科学院上海药物研究所张继稳团队与临港实验室研究员殷宪振、江西中医药大学博士Abid Naeem等合作，在ACS Molecular Pharmaceutics上，发表了题为Advances in Structure Pharmaceutics from Discovery to Evaluation and Design的综述文章（当期封面）。关于制剂结构的研究由来已久，但限于常规方法多为外部观察、宏观观察。而同步辐射光源成像等先进技术，为制剂研究提供了3D结构研究工具，特别是张继稳、肖体乔、Peter York等基于上海光源开展了多年研究，形成并丰富了结构药剂学理论和方法。科研人员初期开展了制剂结构的表征研究，即利用先进的三维原位成像技术，“窥见”制剂内部丰富多彩的复杂结构。同步辐射光源显微断层扫描成像具有成像精度高、成像速度快、能进行相衬成像、可实现原位无损成像等优点，是进行制剂结构的有力方法。科研人员利用这一方法开展了片剂、微丸、微球、粉体、纳米制剂等多种给药系统的三维结构研究，从3D结构、定量结构出发，重新认识药物制剂（图1）。 随着对制剂结构的探究及经验积累，结构药剂学的研究重点由制剂结构的发现，逐步转向剖析制剂结构对药物的释放、靶向特征的影响及其与生物体内复杂结构的相互作用，通过药物递送系统的内部结构、定量结构，加深对结构化的释药机制的认知。例如，研究人员通过观测渗透泵片释放过程中结构演变，提出了双层渗透泵片药物释放新模型——“地下河”药物释放模型，以及符合渗透泵片由结构决定的释药机制（图2A）。该研究利用同步辐射光源显微断层扫描成像，凝胶骨架片释放过程中结构的演变清晰可见，整体呈现出溶蚀层、扩散层和溶胀层的典型结构（图2B）。此外，生物体内复杂的组织生理结构、病理结构影响药物递送系统的体内命运。例如，由于呼吸系统气管树结构复杂，经口吸入药物微粒在肺内的沉积受到影响。研究表明，干粉吸入微粒在小鼠肺内的沉积呈现出显著的分布差异，即右肺下叶药物沉积量多于其他肺叶（图2C）。基于前期研究成果与经验，现阶段结构药剂学研究着力于制剂的评价与开发，设计新剂型，构建以制剂结构为基础的药品监管方法。评估制剂的体内外相关性是一项重要任务，体外溶出试验是常用的评价制剂释放行为的方法，但少有研究关注制剂在体内溶出时的结构变化。科研人员尝试从制剂结构出发，提出基于制剂结构的体内外相关性评价，并依据此策略，剖析结构在动物体内的结构特征与其在体外释放度测定介质中的结构特征及相关性，为体内外相关性评价提供新策略（图3A、B）。基于制剂结构的评价策略可用于检测片剂中的裂缝，相比于其他评价方法在此类检测中具有优越性（图3C）。论文链接     当期封面   图1. 多种药物递送系统的3D结构      图2. 药物递送系统结构及微粒制剂在体内的空间分布特征：（A）渗透泵片“地下河”药物释放模型；（B）凝胶骨架片药物释放结构演变；（C）呼吸道结构对吸入微粒在肺内沉积的作用。图3. 以结构为基础的制剂评价：（A）肠溶微丸在体外溶出过程的结构演变；（B）肠溶微丸在体内溶出过程的结构演变；（C）片剂中缝隙的检测