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9月12日,《自然-通讯》(Nature Communications)在线发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心孙兵研究组与上海交通大学附属瑞金医院、上海市气象局气象与健康重点实验室合作完成的研究成果(Solar ultraviolet B radiation promotes α-MSH secretion to attenuate the function of ILC2s via the pituitary–lung axis)。该研究描述了紫外线B(UVB)通过辐射作用于垂体,刺激α-促黑素(α-MSH)的分泌从而抑制肺部ILC2细胞功能,具有限制肺部哮喘和炎症的治疗作用。
哮喘是具有较强异质性的慢性肺部炎症性疾病,被认为是II型免疫疾病。哮喘的典型特征是高免疫球蛋白E(IgE)水平和Th2细胞参与致病过程。有证据表明,II型先天性淋巴细胞(ILC2s)可以分泌IL-5、IL-13、AREG、IL-4等重要II型细胞因子。它们在哮喘疾病的致病过程中具有关键作用。在多种蛋白酶过敏原、真菌和病毒的刺激下,肺上皮细胞可以分泌警报素,如IL-33、IL-25和胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)。它们可以激活ILC2细胞,并诱导大量IL-5和IL-13的产生。ILC2细胞被活化后可以诱导II型免疫反应,驱动嗜酸性粒细胞浸润、气道高反应性(AHR)和粘液产生,进而引起肺部病理性损伤。除上述警报素外,ILC2在肺组织微环境中对多种刺激物高度敏感,如细胞因子、脂质介质、神经递质、激素和营养素。中枢神经系统(CNS)介导的循环介质(如内源性阿片类药物和多种其他激素)的释放,会影响先天性和适应性免疫细胞的功能。研究表明,内分泌系统下丘脑-垂体(HP)在免疫应激状态下,可以产生催乳素(PRL)、促肾上腺皮质激素(ACTH)和促甲状腺激素(TSH)等激素来调节外周的免疫反应。此外,环境因素(如紫外线辐射)可以激活HP轴,从而释放神经内分泌激素。这表明环境压力和神经内分泌系统可能会协同调节免疫反应。尽管相关研究在ILC2的调控方面已取得了一些进展,但针对气道炎症中环境驱动的神经内分泌系统调节ILC2细胞的活化和II型炎症反应的详细机制有待进一步明确。
该研究发现了在过敏性哮喘等肺部炎症背景下α-MSH调控肺部ILC2细胞功能的新机制,提出了阳光辅助哮喘治疗的可能性。科研人员通过与临床医生合作,收集了2015年至2019年上海地区七家医院(瑞金医院、华山医院、东方医院、上海五院、普陀中心医院、普陀人民医院和同济医院)17,818人次的哮喘急诊就诊(非计划就诊)记录,并与上海市气象局合作,收集对应时间内上海的每日UVB强度数据。研究发现,哮喘急性发作频率受太阳UVB辐射及季节性波动的影响,致使夏季哮喘急诊就诊率较低(分析来自美国疾病控制和预防中心(CDC)和气候预测中心网站的公共数据可获得类似结果)。基于ILC2s在哮喘发病机制中的重要性,该工作在小鼠模型中发现,UVB可减弱木瓜蛋白酶诱导的ILC2s细胞所介导的肺部炎症。该研究对ILC2s细胞的相关表面受体进行检测后发现,ILC2s特异性高表达α-MSH的受体MC5R。这提示α-MSH对ILC2细胞有潜在作用。作为UVB辐射驱动的重要产物,α-MSH在眼部辐照UVB后产生增多,同时,垂体中阿黑皮素原Pomc和剪切酶Pcsk2的表达上升,促进α-MSH的产生。循环系统中的α-MSH通过ILC2s表面表达的MC5R抑制ILC2s反应从而减轻肺部炎症。机制方面,科研人员观察到α-MSH-MC5R轴导致IL-7/IL-33下游的IL-7R-JAK/STAT磷酸化与NF-κB磷酸化信号的下调。α-MSH作为一类内源性的神经内分泌激素,可有效抑制真菌、屋尘螨、卵清蛋白等过敏原诱导的肺部炎症,验证了α-MSH的潜在临床应用价值。在临床方面,科研人员通过收集哮喘患者的外周血发现,血浆中α-MSH与PBMC中ILC2的数量及IL-33激活ILC2s产生II型细胞因子的能力呈负相关。这一表征与在小鼠肺部炎症模型中所获得的结果一致,即在ILC2细胞被激活后,α-MSH的治疗依旧能抑制肺部炎症的发展,说明α-MSH对过敏性哮喘的治疗与干预具有较好的应用前景。这些观察结果表明,UVB辐射所驱动的神经内分泌激素α-MSH是新型的肺ILC2s功能的调节剂。该研究阐明了“晒太阳有益于哮喘的治疗”的新机制,为肺部炎症治疗提供了新思路。
研究工作得到中国科学院、国家自然科学基金委员会和上海市科学技术委员会等的资助,并获得分子细胞卓越中心分子平台、动物平台和细胞分析技术平台的支持。
UVB辐照通过垂体-肺轴促进α‐MSH释放从而抑制ILC2s功能机制总结
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