肿瘤微环境中，以肿瘤细胞和抑制性免疫细胞为节点构成了复杂的免疫抑制网络。各节点之间的信号传递由细胞因子、趋化因子和代谢产物介导。不同的免疫抑制细胞如髓源抑制细胞（MDSC）、肿瘤相关巨噬细胞（TAM）和调节性T细胞（Treg）之间相互促进，并抑制NK细胞和细胞毒性T细胞的作用。免疫疗法已在临床上用于治疗三阴性乳腺癌，但由于肿瘤免疫抑制微环境的代偿调节和药物的非靶向分布，使免疫疗法的效果仍有限。9月10日，中国科学院上海药物研究所李亚平课题组在ACS Nano上，发表了题为Breaking tumor immunosuppressive network by regulating multiple nodes with triadic drug delivery nanoparticle的研究论文。该研究构建了具有级联酸敏感的三元协同纳米粒。三元协同纳米粒可同时重编程TAM、抑制MDSC和阻断PD-1/PD-L1通路，以TAM、MDSC、CD8+ T细胞为直接调节靶点，利用瘤内免疫网络的串扰实现对NK细胞、树突状细胞和Treg的间接调节，从而全面激活固有和适应性抗肿瘤免疫应答。该研究合成了pH敏感的两亲性聚（β-氨基酯）衍生物，并用其构建了共递送MDSC抑制剂恩替诺特（ENT）和PD-1/PD-L1抑制剂BMS-1的胶束（BEM）。进一步，该工作将BEM与清道夫受体A（SR-A）的配体硫酸葡聚糖（DXS）通过静电吸附形成复合纳米粒BEN。BEN具有级联酸敏感性，即在pH 7.4时稳定、pH 6.8时DXS外壳脱落、pH 5.5时胶束解离。研究发现，BEN可以实现有效的CAPIR（循环、蓄积、渗透、摄取、释放）过程。带负电的BEN在体内血液循环中保持稳定，有效延长药物半衰期，并通过被动靶向作用在肿瘤部位蓄积。在肿瘤弱酸性微环境中，DXS从BEN上解离，阻断TAM上的SR-A并诱导其向促炎的M1型分化。暴露出的BEM带正电，利于瘤内渗透和细胞摄取。在溶酶体的酸性环境中，载体聚合物由两亲性变成亲水性，导致BEM解离，释放出BMS-1和ENT以阻断PD-1/PD-L1和抑制MDSC。此外，在三种免疫调节药物的协同作用下，BEN重塑肿瘤免疫微环境，提高瘤内巨噬细胞M1/M2比例、NK细胞数量和CD8+ T细胞数量，下调MDSC和Treg，有效激活固有和适应性抗肿瘤免疫反应，并诱导抗肿瘤免疫记忆，从而抑制肿瘤的生长、转移和复发。研究工作得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、山东省自然科学基金和上海市“扬帆计划”等的支持。张江实验室国家蛋白质科学研究（上海）设施和上海药物所冷冻电镜研究中心在实验中予以支持。论文链接三元协同纳米粒BEN调节肿瘤免疫微环境治疗三阴性乳腺癌BEN具有级联酸敏感性BEN通过调节肿瘤免疫微环境抗肿瘤