类风湿关节炎（Rheumatoid arthritis，RA）是常见的炎症性关节疾病，损害身体功能和生活质量。现有的临床治疗方案效果有限，亟需通过基础研究和临床医学的交叉融合，发展新理念和新技术，建立更加精准高效的疗法。近日，中国科学院过程工程所生化工程国家重点实验室与锦州医科大学附属第三医院合作，基于临床样本的新发现，设计并创建了可电荷变构的巨噬细胞外泌体，通过新的协同机制显著抑制了RA的进展。相关研究成果发表在《先进材料》（Advanced Materials）上。RA关节中，M1型巨噬细胞可以通过释放大量的炎症因子（IL-6、TNF和IL-1β）加重疾病的进展。目前，控制炎症是实现RA病情缓解或者降低疾病活动度的主要手段。临床常用的药物包括甲氨蝶呤等传统抗风湿药物、单克隆抗体及免疫抑制剂，但部分患者在接受治疗后，病情未得到缓解，意味着可能存在其他的致病因素。针对现有RA治疗的难点，过程工程所生化工程国家重点实验室马光辉院士和魏炜研究员团队，基于生物剂型和免疫治疗的多年研究基础，与锦州医科大学附属第三医院教授梅晰凡展开交叉合作。该研究基于RA患者的外周血及关节液样本，证实了cfDNA水平的明显升高，并发现了cfDNA与炎性反应、疾病活动度之间存在明显的相关性，揭示了cfDNA在RA发生发展中的重要作用。基于上述发现以及巨噬细胞在RA病理过程中的重要作用，该研究提出并构建了可电荷变构的巨噬细胞外泌体，以此在RA病灶部位实现了cfDNA清除与巨噬细胞极化。具体而言，该团队选择了具有天然抗炎活性的M2型巨噬细胞外泌体（MEX）作为底盘，通过在其表面修饰寡聚赖氨酸（+）和基质金属蛋白酶（MMP）敏感的聚乙二醇（PEG），创建了电荷变构外泌体新剂型。静脉注射后，PEG赋予的长循环特性以及趋化因子介导的定向积累实现了MEX+cP在炎性关节的富集。在此基础上，炎性关节内高水平的MMP可以酶解敏感肽段，暴露的MEX+发挥清除cfDNA和巨噬细胞极化的协同作用。该工作在小鼠和犬类的模型中证明，MEX+cP可以有效抑制关节腔炎性反应，降低骨与软骨的侵蚀，从而延缓疾病进展。上述成果属于动物水平的临床前研究，实际临床疗效有待进一步验证。研究工作得到国家自然科学基金、北京自然科学基金和辽宁省“兴辽英才计划”等的支持。论文链接图1. 电荷变构外泌体（MEX+cP）的制备及细胞游离DNA（cfDNA）清除和巨噬极化的协同作用示意图图2. MEX+cP在犬类RA模型中的疗效。a、MEX+cP的制备及犬类RA模型的构建；b、健康组和模型组膝关节X射线图像；c、MEX+cP透射电镜图像、粒径和zeta电位；d、cfDNA和促炎细胞因子（IL-6、TNF和IL-1β）的定量分析；e、膝关节B超图像和CT图像；f、膝关节直径定量分析；g、体重量化分析。