7月17日，中国科学院深圳先进技术研究院研究员周佳海与上海有机化学研究所研究员唐功利课题组等合作，在《自然-催化》（Nature Catalysis）上，在线发表了题为Enzymatic catalysis favours eight-membered over five-membered ring closure in bicyclomycin biosynthesis的研究论文，报道了自然界天然产物生物合成中酶催化八元氧杂桥环形成的新机制。八元氧杂环是天然产物中重要的结构单元，丰富了天然产物的结构和活性多样性。尽管目前不少催化八元氧杂环形成的酶被报道，但多数研究均停留在酶的挖掘鉴定以及基于功能研究推测催化机制的阶段。 双环霉素（Bicyclomycin，BCM）是从链霉菌中分离获得的具有显著抗革兰氏阴性菌活性的二酮哌嗪类生物碱，也是目前已知的唯一来源于天然产物的转录终止因子Rho蛋白的选择性抑制剂。它的结构包含天然产物中少见的[4.2.2]-氧杂桥环骨架、C1三羟基基团和C5=C5a环外亚甲基基团。作为一种具有桥环三维结构和脂肪链高度氧化修饰的活性天然产物，双环霉素自发现以来备受有机化学家和生物化学家的关注。 此前，唐功利课题组采用体外重构所有酶催化反应的策略，全面解析了双环霉素的生物合成途径，发现了八元氧杂桥环的构建由非血红素FeII/α-酮戊二酸依赖的双加氧酶BcmB负责完成。本研究中，唐功利课题组与周佳海课题组、南京大学化学化工学院教授梁勇课题组和中国科学院分子植物科学卓越创新中心研究员杨晟课题组合作，通过体外酶催化分析、化学合成实验、蛋白晶体结构解析、定点突变及理论计算等研究，阐释了双环霉素八元氧杂桥环形成的具体机制（图1）。研究发现多功能氧化酶BcmB催化连续的脱氢、环氧化、以及分子内关环（环化）反应构建双环霉素的八元氧杂桥环。在这酶催化的分子内关环反应中，存在一种八元环和五元环成环竞争的现象，而酶的关键残基通过非共价保护的机制使得化学上易于发生的五元环化反应逆转为较难发生的八元环化反应。该工作丰富了科学家对天然酶精准控制成环选择性的认知，并为氧杂中环体系的选择性构建提供了新启示。 研究工作得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、中国科学院前沿科学重点研究计划、中央高校基本科研业务费和江苏省自然科学基金等的支持。论文链接双环霉素生物合成中酶催化八元氧杂桥环形成的机制