加快打造原始创新策源地,加快突破关键核心技术,努力抢占科技制高点,为把我国建设成为世界科技强国作出新的更大的贡献。

——习近平总书记在致中国科学院建院70周年贺信中作出的“两加快一努力”重要指示要求

面向世界科技前沿、面向经济主战场、面向国家重大需求、面向人民生命健康,率先实现科学技术跨越发展,率先建成国家创新人才高地,率先建成国家高水平科技智库,率先建设国际一流科研机构。

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福建物构所逆转肿瘤细胞多药耐药研究获进展

2023-05-05 福建物质结构研究所
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  P-糖蛋白(P-gp/ABCB1是一类典型的多药耐药转运蛋白,可识别和促进肿瘤细胞的药物外排,限制了药物的疗效。先前眼发现磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K110α110β亚单位抑制P-gp介导的肿瘤多药耐药的新靶点BAY-1082439作为PI3K 110α110β亚单位的特异性抑制剂,通过下调P-gp的表达逆转P-gp介导的肿瘤多药耐药。然而,BAY-1082439存在水溶性差、半衰期短、在体内清除率高等不足迄今为止,具有靶向PI3K P110αP110β以及抑制P-gp介导的肿瘤多药耐药的纳米药物系统尚未报道。 

  中国科学院福建物质结构研究所陈卓课题组发明具有肿瘤靶向性的多功能纳米体系PBDF。该体系包括具有良好生物相容性的PLGA-SH及其包裹阿霉素(DOX)和BAY-1082439颗粒这些纳米颗粒枝接到叶酸修饰的金纳米棒(Au-NRs)上,利用叶酸介导靶向肿瘤作用,增强PBDF抑制P-gp介导的肿瘤多药耐药。与未经包裹的DOX联合BAY-1082439治疗组相比,PBDF显著增加肿瘤细胞KB-C2(过表达P-糖蛋白)对药物的摄取,并诱导滞留于细胞发生S期阻滞和细胞凋亡,有效抑制了肿瘤细胞增殖和转移从而达到克服肿瘤细胞的多药耐药性近日,相关研究成果以A multi-functional nano-system combining PI3K-110α/β inhibitor overcomes P-glycoprotein mediated MDR and improves anti-cancer efficiency为题,发表在Cancer Letters上。研究工作得到国家自然科学基金、福建省创新人才项目和福建省自然科学基金等的支持。 

  近年来,该团队在克服肿瘤多药耐药性的药物研发方面取得了系列进展:通过CRISPR/Cas9基因敲除和转录组学证明了PI3K 110α110β可作为抑制P-gp介导的肿瘤多药耐药的靶点PI3K-CDK6是抑制P-gp介导的肿瘤多药耐药的靶向信号轴,且其特异性缺失可逆转肿瘤多药耐药;发现了细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂Ribociclib/LEE011通过CDK6缺失而下调P-gp表达,进而抑制P-gp介导的肿瘤耐药性。这些成果为攻克肿瘤多药耐药性提供了重要靶点和新的治疗途径。 

  论文链接 

  图1.多功能纳米体系PBDF的构建及其提高抗肿瘤作用机制示意图。PBDF通过下调肿瘤细胞中多药耐药转运蛋白——P-糖蛋白(P-gp/ABCB1)的表达促进抗肿瘤药物肿瘤细胞中的摄取,从而提高抗肿瘤活性 

图2.多功能纳米体系PBDF负载协同化疗药物(阿霉素DOXBAY-1082439)下调β-catenin表达,从而抑制肿瘤细胞迁移的机制示意图。     

打印 责任编辑:侯茜

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