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肿瘤细胞代谢重编程是肿瘤的特征之一。在癌基因和肿瘤微环境的双重驱动下,肿瘤细胞更加偏好利用有氧糖酵解供能以维持其细胞增殖等生命活动。在低氧、低pH值、营养物质匮乏和氧化应激的肿瘤微环境刺激下,肿瘤细胞与肿瘤微环境中的基质细胞、免疫细胞交互通讯,调节肿瘤细胞代谢和肿瘤的发生发展。然而,细胞外基质作为肿瘤微环境中主要的非细胞组分,是否调控肿瘤细胞的糖酵解仍知之甚少。
细胞外基质根据其空间组织定位可以分为填充组织间隙的细胞外基质和基底膜。基底膜是一类特化的细胞外基质,适应不同组织功能的需求,不同组织中的基底膜结构有很大差异。乳腺癌分为管腔型、HER2过表达型、基底细胞样型及正常乳腺样型。为阐明不同类型乳腺癌的细胞外基质微环境特征,研究人员对TCGA数据库进行了挖掘分析,发现不同类型的乳腺癌有着类型特异性的基底膜组成。其中,基底膜的核心组分IV型胶原蛋白α5链【α5(IV)】的表达在管腔型乳腺癌中高度富集,其表达受管腔型乳腺癌转录因子雌激素受体的调控。
进一步研究发现,α5(IV)胶原蛋白对维持管腔型乳腺癌的增殖潜能至关重要。敲低α5(IV)抑制了管腔型乳腺癌细胞葡萄糖摄取、有氧糖酵解与ATP合成,从而抑制肿瘤细胞增殖。分子机制方面,α5(IV)胶原蛋白通过其非整合素受体DDR1及其下游p38 MAPK调控c-Myc转录因子的磷酸化和转录活性,进而调节葡萄糖转运蛋白Glut1与糖酵解通路代谢酶的表达,促进细胞增殖和肿瘤生长。α5(IV)胶原蛋白缺失的细胞中回补组成型激活形式的DDR1受体或c-Myc可以恢复管腔型乳腺癌细胞的糖酵解与细胞增殖。
研究人员结合生物信息学分析和肿瘤模型,发现基底膜组分α5(IV)胶原蛋白在管腔型乳腺癌中受雌激素受体的调控而高表达,进而维持了管腔型细胞的糖酵解和增殖,促进了肿瘤的生长。这项研究从肿瘤细胞代谢的角度阐释了细胞外基质如何促进肿瘤的发生发展,表明细胞外基质是调控肿瘤细胞代谢的关键分子。
相关研究工作得到国家自然科学基金委和科学技术部重点研发计划的资助。
α5(IV)胶原蛋白促进了管腔型乳腺癌糖酵解
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