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生物物理所驱动蛋白研究取得进展

2022-07-29 生物物理研究所
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  7月25日,《自然-通讯》Nature Communications在线发表了中国科学院生物物理研究所冯巍课题组撰写的题为The architecture of kinesin-3 KLP-6 reveals a multilevel-lockdown mechanism for autoinhibition的研究论文。该研究首次报道kinesin-3家族KLP-6蛋白处于自抑制状态的全长蛋白高分辨率结构;采用生物化学和细胞生物学手段阐释kinesin-3的多层次自抑制机制,为探索kinesin-3的活性调控奠定基础。

  驱动蛋白(kinesin)是马达蛋白的一种,存在于多细胞生物体内,依靠水解ATP提供能量,沿着25纳米粗细的微管轨道运输各种货物以供应细胞生命活动。驱动蛋白在细胞中执行大量关键任务,因而其活性受到严格调控。驱动蛋白失活或过度激活均会对细胞正常功能的发挥产生不利影响,导致多种疾病发生。

  多年来,冯巍课题组致力于驱动蛋白激活与自抑制分子机制的研究。课题组运用生化和细胞生物学手段,提出kinesin-3家族蛋白二聚化的结构模型,并揭示其由马达结构介导的自抑制机制。然而,由于全长蛋白结构模型的缺失,关于驱动蛋白激活和抑制状态的认知尚不完整。

  基于驱动蛋白自身的特点,获得性质均一的全长驱动蛋白颇具挑战性。本研究中,经过反复筛选,科研人员将研究对象锁定为来自线虫的kinesin-3 KLP-6。经过蛋白表达和纯化方式的不断摸索,研究最终得到蛋白并解析了KLP-6全长蛋白的X-射线晶体结构。得益于全长蛋白的结构解析,研究首次观察到完整的、处于抑制状态下的驱动蛋白结构。结构分析显示,整个KLP-6蛋白呈紧凑的自折叠状态,蛋白中的Coiled-Coil区域(CC1和CC2)与内部多个不同结构域协同工作,依次锁定KLP-6的颈部区域和马达结构域。其中,CC1熔断成三个短的螺旋,这些短螺旋与马达结构域、颈部区域相互作用,限制颈部区域的二聚化。同时,CC2与其相邻的FHA、MBS结构域以及尾部的MATH结构域整合形成一个超模块。该超模块包裹在马达结构域外围,一方面阻止马达结构域中ADP分子的释放,另一方面妨碍马达结构域与微管轨道的结合。基于这些结构特征,该研究提出kinesin-3多层次自抑制的模型,并通过在内部互作界面上引入点突变来验证该模型的合理性。研究分析了已知疾病相关点突变在结构中的具体位置,结果显示一些点突变恰好位于不同结构域间的互作界面上,暗示这些点突变可能通过解除驱动蛋白的自抑制,造成蛋白的过度激活从而进一步导致疾病发生。

  研究工作得到国家重点研发计划、中科院战略性先导科技专项(B类)及国家自然科学基金等的支持。

  论文链接 

驱动蛋白kinesin-3家族多层次自抑制及其货物介导激活的机制模型

打印 责任编辑:侯茜
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