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昆明植物所在百部碱催化不对称全合成研究中取得进展

2021-12-08 昆明植物研究所
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  百部生物碱具有重要生物活性和复杂的化学结构,尤其在多环骨架中存在较多难以控制的手性中心,成为天然产物合成中颇具挑战性目标分子。已有百部碱全合成研究文献中,消旋体的合成研究占多数,在不多的不对称合成中使用手性原料(通常是氨基酸)仍为常规手段,故发展催化不对称的合成新策略新方法对解决百部碱全合成具有重要意义。Bisdehydrotuberostemonine型百部碱最早被发现于20世纪60年代,由于结构独特,除了具备百部碱多手性的合成难点外,在五环骨架中含有一个多取代的吡咯环,较大程度增加了合成挑战性。目前,关于此类bisdehydrotuberostemonine百部碱,仅有美国化学家在2005年报道的一篇文献,从Cbz-L-络氨酸出发,经过27步先合成tuberostemonine中间体,再用氧化银,将tuberostemonine低效率氧化得到bisdehydrotuberostemonine,共28步,总产率0.3%完成其全合成。

  近日,中国科学院昆明植物研究所天然产物合成化学团队杨玉荣课题组在近年利用铱催化烯丙基化发展出新合成方法的研究基础上(代表性方法学研究如OL. 2021, 23, 1086、OL. 2019, 21, 2449、OL. 2019, 21, 840、OL. 2018, 20, 8035、CC. 2015, 51, 17471),巧妙地将Carreira的“铱/胺双元催化的醛不对称烯丙基化”和Krische的“铱催化的2-(烷氧基羰基)烯丙基化”有机结合,首次将这些先进的方法创造性地运用在吡咯取代醇的不对称醛烯丙基化的立体发散合成(stereodivergent), 而后对新生成的醛进行一步高效的Krische反应,直接得到手性控制的5元内酯,为这些结构复杂生物碱的手性精准控制合成发展了新颖高效的合成策略。

  研究从廉价的5-甲酰基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯出发,三次创造性运用Ir催化不对称烯丙基化,同时结合Ru和Pd过渡金属催化反应,仅用12步或13步,全程无使用任何保护基,简洁高效地实现了三个bisdehydrotuberostemonine型百部碱的不对称全合成。其中,bisdehydrotuberostemonine D和E为首次合成。此外,科研人员纠正了此前报道的bisdehydrotuberostemonine E错误结构,并阐明了吡咯百部碱的结构不稳定的原因。

  杨玉荣研究组长期从事天然产物全合成研究,在《美国化学会志》、《德国应用化学》和《有机快报》上报道了多篇关于复杂生物碱全合成的重要研究(如JACS. 2016, 138, 2560;ACIE. 2016, 55, 4044;JACS. 2017, 139, 3364;OL. 2017, 19, 6460;OL. 2018, 20, 4575;OL. 2019, 21, 8485;OL. 2020, 22, 4489;OL. 2021, 23, 2731;OL. 2021, 23, 7972)。

  相关研究成果以Ir-Catalyzed Asymmetric Total Syntheses of Bisdehydrotuberostemonine D, Putative Bisdehydrotuberostemonine E and Structural Revision of the Latter为题,在线发表在《美国化学会志》上。研究工作得到国家自然科学基金面上项目与中科院前沿科学重点研究计划的支持。

  论文链接 

昆明植物所在百部碱催化不对称全合成研究中取得进展

 
打印 责任编辑:侯茜

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