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研究揭示肾小管损伤的线粒体稳态失衡新分子机制

2021-12-01 上海药物研究所
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  急性肾损伤(Acute kidney injury,AKI)是一种急性肾功能紊乱,以血浆肌酐和尿素氮明显增加,同时尿输出量明显降低为特点。AKI已成为世界范围内的公共卫生问题,荟萃分析表明全球成人住院患者急性肾损伤的发生率颇高,面对严峻的AKI流行病学现状,尚没有可明显改善AKI,或增强肾脏修复功能以缓解AKI进展至慢性肾病(Chronic kidney disease,CKD)的干预手段或治疗药物。
  肾小管上皮细胞主要由线粒体脂肪酸β氧化供能,易受缺氧、缺血等病理性条件影响。目前,已发现在多种因素导致的AKI中,肾小管内线粒体结构与功能发生显著病理性变化。线粒体生物合成以及损伤后的线粒体自噬流是肾小管损伤修复的关键环节,而学界对缺血再灌注引起的线粒体自噬和稳态失衡调控模式的认知匮乏,限制了肾小管损伤的修复策略与保护措施。
  中国科学院上海药物研究所李静雅研究团队致力于代谢性疾病的线粒体稳态失衡分子机制研究,针对营养诱导的疾病模型肝组织与脂肪组织中线粒体生物合成的调节失衡,开展调控机制及干预策略研究,相关成果发表在Cell Metabolism(2021)、Diabetes(2019&2021)、Cell Death & Disease(2019)和Frontiers in Physiology(2018)等上。上海药物所谢岑研究团队围绕代谢紊乱相关疾病,以多组学分析为主要技术手段,从肠道微生态、胆汁酸、脂质代谢等不同角度探索疾病发生发展中的组织器官互作机制,相关研究发表在Hepatology(2021)、Nature Medicine(2017&2018)、Cell Metabolism(2017)、Nature Communications(2015)等上。
  近日,李静雅课题组、谢岑课题组,联合复旦大学药学院沈晓燕研究团队,在Kidney International上在线发表了题为Dephosphorylation of AMP-activated kinase exacerbates ischemia/reperfusion-induced acute kidney injury via mitochondrial dysfunction的研究成果。研究发现,肾小管损伤应激导致脂质代谢紊乱与神经酰胺合成通路过度活化,阐明了肾小管细胞内神经酰胺通过激活蛋白磷酸酯酶PP2A去磷酸化AMPK,揭示了再灌注过程中AMPK去活化是介导线粒体自噬损伤与肾小管细胞凋亡的重要病理机制。科研团队在此基础上提出靶向AMPK可改善缺血再灌注引起的肾小管损伤与凋亡作用,为急性肾损伤的预防和治疗提供了潜在药物靶标与干预手段。
  本研究中,科研人员运用非靶向脂质组学和RNA-seq技术,发现缺血再灌注(I/R)后肾脏组织内线粒体脂肪酸氧化代谢受损及神经酰胺大量蓄积。肾脏内神经酰胺蓄积导致的PP2A过度激活,使AMPK去活化与线粒体稳态失衡和脂质代谢损伤显著相关。为确证AMPK在I/R导致AKI的关键机制,研究构建了AMPKα1/α2肾小管条件性敲除小鼠,发现了肾小管内AMPK敲除显著加剧I/R引起的线粒体自噬损伤、抑制线粒体生物合成,最终损伤线粒体的脂肪酸氧化功能。研究采用自主研发的AMPK变构激活剂考察对I/R导致AKI的保护作用,发现C24可显著改善I/R后的线粒体稳态失衡、提高线粒体质量控制、保护肾小管细胞凋亡,最终改善肾脏内的能量代谢平衡。
  该研究阐释了AMPK去磷酸化是I/R导致AKI的关键病理机制(如图),靶向激活AMPK促进线粒体稳态可有效缓解I/R引发的肾小管损伤,为临床预防和治疗AKI提供新的策略与干预途径。研究工作得到国家自然科学基金、国家科技重大专项、国家重点研发计划及上海市自然科学基金等的支持。
AMPK失活介导缺血再灌注诱导急性肾损伤的作用机制
打印 责任编辑:侯茜

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