《自然》

　　科学家发现110亿个化合物的合成子配体

　　美国南加利福尼亚大学Katritch Vsevolod团队开发了在超过110亿个化合物的虚拟库中基于合成子配体的筛选方法。相关研究成果近日发表于《自然》。

　　基于结构的虚拟配体筛选正在成为早期药物发现的关键范例，因为有高分辨率的靶结构和超大虚拟化合物库。然而，为了跟上虚拟文库的快速增长，如现成的合成（真实）组合文库，需要新的化合物筛选方法。

　　该文中，研究人员介绍了一种基于模块化合成子的方法—V-SYNTHES—对110多亿个化合物的真实空间库进行基于层次结构的筛选。V-SYNTHES首先将最佳支架—合成子组合确定为适合进一步生长的种子，然后反复阐述这些种子，以选择具有最佳对接分数的完整分子。该分层组合方法能够快速检测千兆化学空间中的最佳评分化合物，同时只对接化合物的一小部分（<0.1%）。V-SYNTHES预测的新型大麻素拮抗剂的化学合成和实验测试表明，其命中率为33%，包括14个亚微摩尔配体，大大优于烯胺真实多样性子集的标准虚拟筛选，而其需要大约100倍的计算资源。选择最佳点击率的类似物的合成进一步提高了效力和亲和力（最佳抑制常数（Ki）=0.9nM）和CB2/CB1选择性（50~200倍）。V-SYNTHES也在激酶靶标ROCK1上进行了测试，进一步证明其用于铅发现。该方法易于扩展，适用于组合库的快速增长，并且可能适用于任何对接算法。

　　相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-021-04220-9

　　《英国医学杂志》

　　通过食指与无名指指长比率预测好运并无医学根据

　　美国北卡罗来纳州高点大学James M Smoliga团队研究了食指与无名指的指长比率是否为好运的生物标志物。近日出版的《英国医学杂志》发表了这项成果。

　　为了探讨随机、薄弱的研究方法或不适当的报告是否会导致声称具有统计意义（但在生物学上毫无意义）的生物标志物关联，研究组将产前睾酮暴露的常见替代物和食指与无名指的指长比率（2D：4D）与随机好运指标之间的相关性作为模型，进行了一项横断面研究。

　　2015年5月至2017年2月，研究组在美国大学体育表演实验室共招募了176名成年人（74名女性，102名男性），包括大学生、教员和工作人员，均没有可能影响手指长度的受伤、疾病或医疗状况史。主要观察指标为2D：4D，可能受雄激素（骨矿物质含量、骨矿物质密度、体脂百分比）和好运（使用随机选择的扑克牌作为替代品）影响的身体成分参数。

　　2D：4D与所选身体成分参数显著相关，但相关性因性别、参与者手工测量和2D：4D测量方法（通过影印或射线照相）而异。然而，通过X光片测量的男性右手2D：4D与扑克手等级之间的相关性最强。

　　根据较低的2D：4D估计，产前暴露于更多睾酮会显著增加成年期的好运，也会调节身体成分（尽管程度较低）。虽然这些发现与大量研究报告一致，即2D：4D与许多看似不同的结果相关，但它们并不意味着提供确凿的证据，证明2D：4D是几乎所有事物的通用生物标志物。

　　相反，2D：4D和好运之间的联系仅仅是偶然的，它为医学和科学研究中的可重复性危机提供了一个“方便”的例子。生物学上合理的假设、试验的预先登记、强有力的方法学和统计分析、阴性结果的透明报告以及数据的无偏倚解释都是生物标志物研究和其他临床研究领域所必需的。

　　相关论文信息：https://doi.org/10.1136/bmj-2021-067849

　　神经外科医生和航空航天工程师谁更聪明

　　英国伦敦大学学院Aswin Chari团队开展了从“这不是火箭科学”和“这不是脑手术”到“这是在公园里散步”的未来比较研究。相关论文近日发表于《英国医学杂志》。

　　为了比较神经外科医生和航空航天工程师的认知测试分数，以帮助解决一个古老的争论：“这不是脑手术”或“这不是火箭科学”哪个短语最有智慧，研究组在英国、欧洲、美国和加拿大进行了一项国际前瞻性比较研究。

　　共招募到748人（600名航空航天工程师和148名神经外科医生）。数据整理后，最终分析包括401个完整的数据集（329名航空航天工程师和72名神经外科医生）。主要观察指标为验证在线测试（Cognitron的英国智力测试），测量认知的不同方面，包括计划和推理、工作记忆、注意力和情绪处理能力。

　　神经外科医生在语义问题解决方面的得分明显高于航空航天工程师。航空航天工程师在心理操纵和注意力方面的得分明显高于神经外科医生。两组之间的记忆力、空间问题解决、解决问题速度和记忆唤起速度得分没有显著差异。当将各组在六个领域的得分与普通人群的得分进行比较时，只有两个差异是显著的：神经外科医生的问题解决速度更快，但记忆唤起速度较慢。

　　研究结果表明，在不需要快速解决问题时，使用短语“这不是脑手术”可能更为正确。神经外科医生和航空航天工程师可能都被不必要地捧在台上，“这是在公园里散步”或其他与职业无关的短语可能更合适。其他专业或也应该被捧上台面，未来的工作应该着眼于确定最值得从事的职业。

　　相关论文信息：https://doi.org/10.1136/bmj-2021-067883