《自然》
　　研究揭示核糖体识别与泛素化机制
　　美国梅奥医学中心Georges Mer团队揭示BRCA1-BARD1核糖体识别和泛素化的机制。相关论文7月28日在线发表于《自然》杂志。
　　研究人员使用冷冻电镜发现，BARD1的ankyrin重复和串联BRCT结构域采用紧凑的折叠，并与核糖体组蛋白、DNA和连接到H2A氨基末端K13或K15的单双链蛋白结合，这两个信号是已知的双链断裂特异性信号。结果进一步表明，BRCA1-BARD1中的RING结构使核糖体上的E2泛素结合酶处于动态构象中，为泛素转移到H2A和变体H2AX的灵活羧基端尾部做好准备。这项工作揭示了一种调节串联，其中BRCA1-BARD1在H2A的N端识别单泛素，阻止了多泛素链的形成，并合作促进H2A的C端泛素化。
　　这些发现阐明了BRCA1-BARD1染色质招募和泛素化特异性的机制，突出了BARD1在这两个过程中的关键功能，并解释了BRCA1-BARD1如何通过反对复制后染色质中的DNA修复蛋白53BP1促进同源重组。这些数据提供了一个评估BARD1变体的结构框架，并有助于识别驱动癌症发展的突变。
　　据介绍，BRCA1-BARD1肿瘤抑制因子是一种E3泛素连接酶，是通过同源重组修复DNA双链断裂所必需的。BRCA1-BARD1复合物在DNA复制后定位到受损的染色质上，并催化组蛋白H2A和其他细胞靶标的泛素化。BRCA1-BARD1被招募到双链断裂处和靶标识别的分子基础仍然未知。
　　相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-021-03716-8
　　BARD1通过读取H2A第15位赖氨酸泛素化直接同源重组
　　英国牛津大学Chapman J. Ross课题组发现，BARD1通过读取H2A第15位赖氨酸泛素化来直接进行同源重组。相关论文7月28日在线发表于《自然》杂志。
　　研究人员表示，RNF168在DNA双链断裂（DSB）处的蛋白质泛素化会招募BRCA1和53BP1，它们分别是同源重组和非同源末端连接DSB修复途径的介导者。非同源末端连接依赖于53BP1直接与组蛋白H2A上泛素化的第15位赖氨酸（H2AK15ub）结合（这是一种RNF168依赖的修饰），但RNF168如何促进BRCA1的招募和功能仍不清楚。
　　研究人员在BRCA1相关的RING域蛋白1（BARD1、BRCA1的专属伴侣蛋白）中发现了一个串联的BRCT域相关的泛素依赖性招募模体（BUDR），通过参与H2AK15ub，将BRCA1招募到DSB。破坏BARD1的BUDR会损害同源重组，并使细胞对PARP抑制和顺铂的敏感性降低。结果进一步表明，BARD1通过多价相互作用结合核糖体：其相邻的BUDR和ankyrin重复结构域分别与H2AK15ub和未甲基化的H4第20位赖氨酸协调结合，为复制的染色质中的DNA病变提供高亲和力识别，促进BRCA1-BARD1复合物的同源重组活动。
　　最后，遗传上位实验证实，删除RNF168或53BP1后，可以完全解除对BARD1染色质结合活动的需求。因此，这些结果表明，通过感知DNA损伤依赖性和复制后组蛋白翻译后修饰状态，BRCA1-BARD1复合物协调了53BP1途径的拮抗并促进同源重组，为DSB修复途径的选择建立了一个简单的管理范式。
　　相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-021-03776-w