《细胞》
　　G3BP抑制mTORC1信号传导机制
　　德国奥尔登堡卡尔·冯·奥西茨基大学的Kathrin Thedieck和德国转化癌症研究协会及德国癌症研究中心的Christiane A. Opitz合作取得最新进展。他们发现G3BP（Ras GTPase激活蛋白结合蛋白）将TSC复合物束缚于溶酶体并抑制雷帕霉素复合物1（mTORC1）信号传导。近日，《细胞》发表了该成果。
　　研究人员报告G3BPs驻留在溶酶体的细胞质表面。它们以非冗余方式将结节性硬化（TSC）蛋白复合物锚定在溶酶体上，并抑制氨基酸和胰岛素激活mTORC1的代谢主调控子机制靶标。像TSC复合体一样，G3BP1缺乏引起与mTORC1过度活跃有关的表型。在肿瘤中，低G3BP1水平会增强mTORC1驱动的乳腺癌细胞运动，并与患者的不良预后相关。
　　此外，斑马鱼中的G3bp1抑制会干扰神经元的发育和功能，导致白质异位症和神经元过度活跃。因此，G3BPs不仅是应激颗粒（SGs）的核心组成部分，还是溶酶体TSC-mTORC1信号转导的关键因素。
　　研究人员表示，G3BP1和G3BP2被广泛认为是SGs的核心成分。
　　相关论文信息：https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.12.024
　　《细胞-干细胞》
　　研究SCN致病性新方法
　　美国哈佛医学院儿科Daniel E. Bauer研究组取得最新进展。他们通过人类HSC基因编辑分析ELANE中性粒细胞减少症（SCN）的致病性。相关成果近日发表于《细胞-干细胞》。
　　他们在人类造血干细胞和祖细胞（HSPC）中进行了汇总CRISPR筛选，将ELANE突变与中性粒细胞成熟潜力相关联。早期外显子的高效基因编辑引起无意突变介导的衰变（NMD），克服了ELANE突变型SCN患者的HSPC中的中性粒细胞成熟停滞，并产生了正常的造血移植功能。
　　相反，模仿SCN相关突变的末端外显子移码等位基因避免了NMD，概括了中性粒细胞的成熟停滞，并建立了ELANE突变SCN的动物模型。出人意料的是，只有-1位插入或缺失（indels）会阻碍中性粒细胞的成熟，而-2位晚期外显子indels会抑制翻译并支持中性粒细胞的成熟。对主要HSPC的基因编辑可以有效地鉴定变异的致病性，以阐明疾病的分子机制，并鼓励对ELANE突变的中性粒细胞减少症采取普遍的治疗方法，恢复中性粒细胞的正常产生并保持HSPC的功能。
　　据了解，严重的先天性SCN是一种威胁生命的疾病，最常见的原因是ELANE基因的显性突变会干扰中性粒细胞的成熟。
　　相关论文信息：https://doi.org/10.1016/j.stem.2020.12.015
　　《细胞-代谢》
　　调节变体增加高血糖症和骨矿物质密度改变风险
　　美国布罗德研究所Melina Claussnitzer团队发现，3q21.1调节变体能够增加高血糖症和骨矿物质密度改变的风险。相关论文近日在线发表于《细胞-代谢》。
　　研究人员表示，骨骼和血糖性状具有共同的病因，但基本的遗传因素仍然未知。
　　为了确定可能具有多效作用的遗传基因座，研究人员绘制了全基因组关联研究（GWAS）的骨矿物质密度和血糖特征，并确定了3q21的双变量风险基因座。使用序列和表观遗传建模，研究人员确定了腺苷酸环化酶5（ADCY5）内含子因果变体rs56371916的优先级。该单核苷酸多态性改变了胆固醇调节元件结合蛋白（SREBP1）的结合亲和力，并导致差异化的ADCY5基因表达，从而将染色质格局从平衡变为抑制。这些改变导致成骨细胞和脂肪细胞中脂质代谢的变化。
　　研究人员通过直接操纵调节子SREBP1、靶基因ADCY5和变体rs56371916验证了这一发现，这两者共同暗示着脂肪酸氧化与成骨细胞分化之间的新联系。通过对多效性GWAS基因座进行系统性功能解剖，这项工作为揭示影响多效性状的生物学机制提供了一个框架。
　　相关论文信息：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2021.01.001
　　《免疫》
　　选择性CRISPR抗原移除的体内筛选揭示肾细胞癌免疫依赖性
　　美国哈佛大学医学院Robert T. Manguso、Kathleen B. Yates等研究人员合作通过选择性CRISPR抗原移除的体内筛选揭示肾细胞癌的免疫依赖性。近日，《免疫》在线发表了这一最新研究成果。
　　研究人员表征了针对Cas9和其他CRISPR载体成分的免疫应答，这些成分在几种小鼠癌症模型中引起抗原特异性肿瘤排斥。为了避免有害的免疫识别，研究人员设计了一种慢病毒载体系统，该系统能够从肿瘤细胞中选择性去除CRISPR抗原（SCAR）。SCAR系统在体内逆转了CRISPR修饰肿瘤细胞的免疫排斥反应，并在以前难以治疗的模型中实现了高通量遗传筛选。
　　在CRISPR抗原敏感的肾细胞癌中，研究人员使用SCAR进行了汇合体内筛选，并揭示了与自噬和I类主要组织相容性复合体（MHC I类）表达相关的耐药途径。因此，SCAR提供了一个资源库，可实现基于CRISPR的肿瘤—免疫相互作用的研究，并防止对基因工程细胞进行有害的免疫识别，从而对临床应用产生影响。
　　相关论文信息：https://doi.org/10.1016/j.immuni.2021.01.001