1921年，德国医生奥托·瓦尔堡观察到癌细胞以一种奇怪的低效方式从葡萄糖中获取能量：癌细胞不用氧气“燃烧”葡萄糖，而是像酵母一样进行发酵。这种不依赖氧的过程发生得很快，但葡萄糖中的大部分能量没有被利用。该发现被称为“瓦氏效应”。2021年是这项基本发现的第一百年。
　　多年来，人们提出各种各样的假说解释“瓦氏效应”，比如，癌细胞的“能量工厂”——线粒体存在缺陷，因此不能控制葡萄糖的“燃烧”。但是，这些猜测经不起时间的考验。
　　基于大量基因和生物化学实验，免疫学家Ming Li领导斯隆—凯特琳癌症研究所的研究团队将其归结为瓦氏新陈代谢和强大的酶（PI3激酶）在细胞中活动之间的联系。相关成果近日发表于《科学》。
　　“PI3激酶是一个关键的信号分子，其功能就像细胞代谢的总指挥。”Li说，“大多数耗能的细胞事件，包括细胞分裂，只有当PI3激酶发出信号时才会发生。”
　　随着细胞向瓦氏代谢转移，PI3激酶的活性增加，进而增强了细胞分裂的“决心”。这类似于总司令的“扩音器”。
　　这一发现修正了生物化学家对新陈代谢是细胞信号传递的次要环节的普遍认知。他们还认为，靶向代谢可能是阻止癌细胞生长的有效方法。
　　该团队研究了免疫细胞的瓦氏代谢。当免疫细胞被警告存在感染时，T细胞从典型的需氧代谢形式转变为瓦氏代谢，其数量的不断增加，增强了抵抗感染的机制。
　　控制此转变的关键“开关”是一种被称为乳酸脱氢酶A（LDHA）的酶，该酶是响应PI3激酶信号传导而成的。由于这种转换，葡萄糖仅保持部分分解，并且细胞的胞质溶胶中会迅速产生称为ATP的细胞能量。相反，当细胞使用氧“燃烧”葡萄糖时，部分分解的分子到达线粒体，并在那里进一步分解，从而延迟生成ATP。
　　团队发现，在小鼠体内，缺乏LDHA的T细胞不能维持PI3激酶的活性，因此不能有效抵抗感染。这意味着这种代谢酶控制着细胞的信号活动。
　　与其他激酶一样，PI3激酶依赖ATP发挥作用。由于ATP是瓦氏代谢的净产物，因此在瓦氏代谢和PI3激酶活性之间建立了一个正反馈回路，确保PI3激酶的持续活性，从而确保了细胞分裂。
　　至于为什么激活的免疫细胞会优先采用这种代谢方式，Li怀疑这与细胞需要快速产生ATP来加速细胞分裂和对抗感染的机制有关。
　　Li表示，PI3激酶是癌症中最活跃的信号途径之一。与免疫细胞一样，癌细胞可能利用瓦氏代谢来维持这种信号通路的活性，从而确保其持续生长和分裂。研究结果表明阻断LDHA活性也许能够抑制癌细胞生长。
　　论文相关信息：http://doi.org/10.1126/science.abb2683