上海交通大学生命科学技术学院教授白林泉团队深入解析了抗糖尿病药物阿卡波糖生物合成机制，通过有效的代谢工程策略进一步提高了阿卡波糖产量。相关研究成果近日发表于《自然—通讯》。
　　阿卡波糖是α—糖苷酶抑制剂类天然产物，在临床上作为一线药物被广泛用于2型糖尿病的治疗，需求量大，年市场销售额超过70亿人民币。在工业上，阿卡波糖主要通过游动放线菌发酵生产。由于生物合成路径复杂及产生多种副产物和结构类似物，导致其产量较低、后提取工艺十分繁琐。因此，构建高效的生产菌株，提高工业化生产水平，是目前亟待解决的关键问题。
　　为此，研究人员在发酵液中鉴定出两种大量积累的来自阿卡波糖合成途径的分流产物。通过对这些分流产物及其形成方式的系统深入研究，明确了环醇脱水酶AcbL和NADPH依赖性氧化还原酶AcbN的功能，修正了阿卡波糖的生物合成途径。同时通过比较转录组分析，发现氨基脱氧己糖部分的低效生物合成是分流产物形成的主要原因之一。同时，研究人员以“开源节流”策略为指导，采用多种代谢工程与合成生物学手段，促进C7—环醇中间体的有效利用，最终使阿卡波糖产量提高了1.2倍，达到每升7.4克。
　　这项研究打破了近20年来阿卡波糖生物合成机制研究的沉寂，也是首次采用分子生物学与合成生物学手段对其产生菌的系统、有效改造，为阿卡波糖的定向高产和提升该领域的国际竞争力奠定了坚实基础。
　　相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41467-020-15234-8