暨南大学张灏团队与中外合作者，以我国高发的食管鳞癌为模型，发现RNA异常剪切产物能促进食管癌代谢重编程并可作为治疗靶点。相关研究近日发表于美国《国家科学院院刊》。
　　靶向药物是肿瘤治疗的重要武器，但在治疗中存在“脱靶”现象。生长激素释放激素受体（GHRHR）是一种神经内分泌激素受体。靶向GHRHR的小分子抑制剂能有效抑制这些肿瘤的生长。虽然在一些恶性度较高的实体肿瘤如胰腺癌、卵巢癌、食管鳞癌中，GHRHR表达水平很低或不表达，但是GHRHR抑制剂对这些肿瘤同样有治疗作用。
　　研究人员发现缺氧是这些恶性肿瘤的特征之一，缺氧情况下RNA异常剪切增加。RNA异常剪切导致GHRHR产生多个截断体，其中SV1截断体在食管鳞癌中异常高表达，临床样本分析发现SV1截断体的表达水平和病情发展紧密相关并可以作为独立预后因素。缺氧也导致食管鳞癌糖酵解异常升高。
　　研究人员通过对糖代谢酶的筛选分析，发现糖酵解限速酶PFKM受SV1的调控。在食管鳞癌中SV1通过炎症通路NF-kB调控PFKM转录。体外和体内的研究发现了RNA异常剪接、NF-kB和PFKM三者的作用关系，把缺氧、炎症和代谢联系起来，而SV1通过调节这一通路驱动食管鳞癌进展和恶化。GHRHR小分子抑制剂在体内和体外实验中通过靶向SV1阻断上述通路抑制肿瘤。
　　张灏表示，鉴于食管鳞癌目前没有理想的靶向药物，RNA异常剪接产物SV1有可能成为食管鳞癌治疗的潜在靶点。本次研究揭示GHRHR抑制剂对于其他携带SV1的恶性肿瘤产生抑制效果。
　　相关论文信息：https://doi.org/10.1073/pnas.1913433117