2021年1月，王广川离开了工作5年的美国耶鲁大学，加入中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（以下简称分子细胞卓越中心）任研究员，开展肿瘤免疫逃逸机制和免疫治疗相关研究。

彼时，他心里带着一个疑问：肿瘤在转移过程中会形成独立的转移灶，对应特定的肿瘤微环境，而这一独特的“生态系统”直接影响免疫治疗的效果。这背后的机制是什么？

依托分子细胞卓越中心在生命科学前沿基础研究与应用基础研究方面的积淀，王广川一边组建实验室，一边找帮手。他了解到，陈洛南团队在生物信息领域深耕多年，景乃禾团队具有基于激光显微切割的转录组测序技术方面的优势。一个联合团队很快组建起来。

随着项目稳步推进，他们搭建起一套新型技术平台——空间CRISPR筛选与激光显微切割介导的转录组测序解析肿瘤免疫微环境（CLIM-TIME）。基于该平台，研究团队首次在高通量尺度上建立了“肿瘤内在遗传扰动—微环境结构—免疫治疗效果”之间的因果联系，新发现的微环境重塑分子有望为解决转移瘤耐药难题提供新策略。近日，这项研究成果发表于《细胞》。

“利器”在手，迈向高通量空间解析

人体内存在一支精密运作的“护卫队”——免疫系统。它们持续巡逻，识别并清除异常细胞，维系机体稳定。但在一些特殊情况下，比如遇到肿瘤时，“护卫队”会陷入被动。

早在1968年，科学家便发现了“赫尔斯特罗姆悖论”——淋巴细胞在体外可以有效识别并杀伤肿瘤细胞，但在体内却无法有效阻止肿瘤的进展。

现在，人们已经明白，影响淋巴细胞发挥作用的除“免疫检查点分子”外，另一个关键因素就是肿瘤微环境。可以说，肿瘤微环境是肿瘤细胞赖以生存的“生态系统”，不仅影响肿瘤转移和发展，也在很大程度上决定临床疗效。近年来，免疫检查点抑制剂和T细胞疗法等免疫治疗手段为许多肿瘤患者带来了希望，但这些疗法在多数实体瘤中的总体响应率仍然有限。

“肿瘤微环境是限制实体瘤免疫治疗效果的一个关键障碍。”王广川说，肿瘤好比犯罪分子，周围正常的细胞是普通民众，免疫T细胞就是警察。肿瘤微环境像一堵无形的围墙，阻挡免疫T细胞“缉拿”肿瘤细胞。此外，即便进入了肿瘤内部，由于各种抑制性因素存在，免疫T细胞也不能有效识别和清除肿瘤细胞。

换言之，肿瘤可以通过遗传突变“改造”特定微环境并形成免疫屏障，导致免疫治疗效果有限。

那么，这是如何实现的？

此前，已经有不少团队开展“点”上的研究。他们从某个或几个与肿瘤微环境相关的基因着手，使人们关于免疫治疗与肿瘤微环境之间关系的认知不断提升，部分工作已向临床推进。

王广川和合作者则想从更宏观的角度切入——将肿瘤微环境视为一个整体，通过探究其形成规律，解析肿瘤微环境导致免疫治疗耐药的机制。

王广川表示：“肿瘤在转移过程中，每一个肿瘤细胞都会形成自己独立的微环境。如果对每个细胞进行不同的基因敲除或者扰动，就可以研究相应的微环境特征，以及微环境与免疫之间的关系。”

CLIM-TIME应运而生。该平台集成了空间扰动筛选、免疫荧光染色、转录组测序等技术，无需对所有样本进行单细胞测序，即可实现对肿瘤微环境的高通量空间解析。

有了“利器”，还需要大量的数据支撑。团队在肺癌的肺转移小鼠模型中获取3000多个转移灶样本，进行系统的实验分析和验证。

“这项技术的核心在于能够进行高通量分析，可同时解析数百种基因对肿瘤免疫微环境的影响。”王广川说。

直击源头，攻破免疫屏障

在CLIM-TIME的帮助下，研究团队系统分析了391种临床上常见的肿瘤抑癌基因驱动形成的转移瘤微环境，并根据不同特点将肿瘤微环境划分为7种类型。

比如，DNA损伤修复基因缺失形成的转移瘤微环境中，有大量免疫细胞“入驻”，肿瘤对免疫药物“敏感”；而另一种导致Hippo通路中转录激活因子YAP蛋白激活的抑癌基因缺失，则会形成“髓系细胞富集但T细胞排斥型”转移瘤微环境，肿瘤对免疫药物“反应迟钝”，免疫治疗效果有限。

研究团队进一步将目光锁定于“髓系细胞富集但T细胞排斥型”转移瘤微环境。他们通过多种实验手段发现，这类微环境中胶原蛋白的沉积显著增加。过度沉积的胶原使肿瘤组织结构更加致密，阻碍T细胞进入肿瘤内部。

“这些胶原就像蜘蛛网，不仅为肿瘤提供支撑，还能‘招募’免疫细胞。这些免疫细胞如同被网捕获的猎物，使得网越发致密，从而将T细胞阻挡在外。”王广川解释说。

关键在于打破这张网。研究团队筛选发现了一个维持肿瘤微环境“屏障”结构的关键分子——赖氨酸氧化酶样蛋白2（LOXL2）。使LOXL2突变或者将其敲除后，肿瘤微环境中的胶原沉积显著减少。由此，被阻挡的T细胞能够成功突破“屏障”，顺利进入肿瘤内部杀伤肿瘤。值得一提的是，研究团队在多种小鼠及肺转移瘤动物模型中进行了验证，均证实该策略增强了免疫治疗的抗肿瘤效果。

同时，团队利用机器学习，找到了决定转移瘤免疫状态的因果基因，并构建了凭借“30个特征基因”可准确预测免疫治疗效果的模型。

“在小鼠肿瘤模型中，预测模型的准确率高，超过80%。”陈洛南表示，“未来，随着技术进一步向临床落地，模型可以与影像学和液体活检等诊断方法相结合，提升患者免疫治疗的预后准确度。”

以老带新，探索建制化攻关模式

在分子细胞卓越中心副主任许琛琦看来，王广川团队的此项工作是研究所科研体制机制改革探索的成果之一。

近几年，聚焦“抢占科技制高点”这一新时代下的新任务，分子细胞卓越中心积极探索生命科学领域的建制化攻关模式。

2024年，许琛琦牵头成立了“淋巴细胞赋能”攻关团队，团队成员最初只有许琛琦、杨巍维和王广川3位研究员，后来韩硕和赵祥两位青年科研人员也加入进来。他们的研究方向各有侧重，实现了优势互补。

团队采用“以老带新”模式，许琛琦和杨巍维两位更有经验的科研人员负责把握大方向，为3位年轻科研人员提供针对性建议；年轻人活跃的学术思想，也能给“前辈”带来新灵感。同时，分子细胞卓越中心提供了稳定的经费支持。

“未来会适当补充一些新鲜血液，但团队规模不会太大。60多年前，我所和原中国科学院有机化学研究所、北京大学合作研制人工全合成结晶牛胰岛素，三方协作阶段的核心团队规模也不大。对生命科学领域的基础研究来说，关键不在人数多少，而在于核心技术突破。”许琛琦补充说。

在瞄准国家重大需求的基础上，分子细胞卓越中心鼓励科研人员开展自由探索。目前，“淋巴细胞赋能”攻关团队每周召开一次联合组会，一方面碰撞思想火花，另一方面探讨实验方法和技术。

“目前，3位年轻成员均已成长起来。”许琛琦说。韩硕团队开发了“基于邻近标记的抗原扩增技术”，相关成果2025年9月发表于《自然》。赵祥团队关于组氨酸扫描工程化改造策略的成果近日发表于《细胞》。

值得一提的是，这些前沿的基础研究成果也在向临床推进。许琛琦团队正在与君实生物合作开展CAR-T治疗临床研究，杨巍维团队则正在推进肠息肉（早期肠腺瘤）代谢干预的临床转化。

“我们希望走通从理论探索到疗法创新再到临床落地的全流程，给其他人提供一些参考经验。”许琛琦强调，“对于聚焦基础研究的科研院所来说，核心仍是开展‘从0到1’的探索，‘从1到10’则是随着研究推进自然而然发生的。”

相关论文信息：http://doi.org/10.1016/j.cell.2025.12.042

（原载于《中国科学报》 2026-02-27 第1版 要闻）