OSTα/β蛋白结构及转运机制模型

1月26日，在中国科学院物理研究所软物质实验室，姜道华研究员（左）和第一作者王柯博士（右）在分析讨论实验结果

1月26日，在中国科学院物理研究所软物质实验室拍摄的正在进行蛋白质样品浓度的测定

吃进肚子里的肉、炸鸡，是如何被身体高效消化的？又是什么在悄悄“回收”消化脂肪的关键物质，让它们循环工作？近日，中国科学院物理研究所姜道华团队联合多家单位，在国际期刊《自然》上发表研究成果。他们首次揭开了人体胆汁酸转运蛋白OSTα/β的神秘面纱，解锁了它独特的“工作模式”。这一发现，不仅刷新了人类对膜转运蛋白的认知，更为消化不良、胆汁淤积性肝损伤等疾病的精准治疗带来新希望。

脂肪消化的“幕后功臣”，胆汁酸的循环之旅

要搞懂OSTα/β蛋白的作用，得先从脂肪消化的过程说起。

我们的肝脏每天都会合成一种叫胆汁酸的物质。它会被送到胆囊里储存起来。吃饭时，尤其是吃了高脂肪的食物后，胆汁酸就会被释放到肠道中。它就像洗洁精一样，能把大块的脂肪“乳化”成微小的脂肪粒。这样肠道才能更好地吸收脂肪。

但胆汁酸并不是一次性用品。人体会开启一个“回收系统”，把肠道里95%的胆汁酸重新吸收。这些胆汁酸会被送回肝脏，再次投入到脂肪消化的工作中。这个过程就是肝肠循环。

而在这个循环里，OSTα/β蛋白就是关键的“转运员”。它负责把肠道细胞里的胆汁酸泵入门静脉血液，让胆汁酸顺利返回肝脏。一旦这个“转运员”罢工或出错，胆汁酸就无法正常回收，脂肪消化会出问题，肝脏也可能因此受损。

打破传统认知，不走寻常路的“滑梯”转运术

长期以来，科学家们一直对OSTα/β蛋白的“长相”和“工作方式”困惑不已。这次研究，终于给出了清晰答案。

研究团队通过高分辨率冷冻电镜技术，看清了OSTα/β蛋白的精细结构。它并不是简单的“一对一”组合，而是由两个OSTα亚基和两个OSTβ亚基组成的“异源四聚体”。

这四个亚基之间相互作用十分紧密。这种稳定的结构，是OSTα/β蛋白能够高效转运胆汁酸的基础。这也解释了为什么只有α和β亚基组合在一起，才能发挥转运功能。

更让人惊喜的是，研究团队发现了OSTα/β蛋白独特的转运机制。它完全不同于传统SLC蛋白家族的“交替访问”模型。

传统的“交替访问”模型，就像一个需要不断开关的旋转门。蛋白需要借助离子浓度差或ATP提供能量，不断改变自身构象。它会先朝细胞内侧打开，让底物进入，再切换方向朝细胞外侧打开，把底物送出去。

而OSTα/β蛋白的“滑梯”模型则截然不同。它不需要大幅度改变自身结构，而是在细胞膜里搭建了一个半嵌入的亲水“滑道”。胆汁酸就像小朋友滑滑梯一样，顺着这个通道移动。

这个过程不需要额外消耗能量，转运方向完全由胆汁酸的跨膜浓度梯度决定。当细胞内胆汁酸浓度高时，它就会被“送”到细胞外；反之则会被“吸”进细胞内。这种双向转运的能力，让OSTα/β蛋白在胆汁酸肝肠循环中扮演了无可替代的角色。

从实验室到病房，为疾病治疗打开新窗口

OSTα/β蛋白功能异常，会直接导致消化不良、胆汁淤积和肝损伤等疾病。这次的研究成果，为这些疾病的诊断和治疗带来了新希望。

首先，它阐明了疾病发生的分子根源。以前医生只知道OSTα/β蛋白异常会致病，但不知道具体原因。现在研究人员可以从结构层面，解释致病突变是如何破坏蛋白组装和转运功能的。这为疾病的分子诊断和遗传咨询提供了可靠依据。

其次，它开辟了靶向药物研发的新方向。研究清晰展示了OSTα/β蛋白的底物结合口袋和转运通道。科学家可以据此“量身定制”药物。比如开发“激动剂”，增强蛋白功能，治疗胆汁酸转运不足导致的消化不良；或者设计“抑制剂”，精准调控胆汁酸浓度，缓解胆汁淤积性肝损伤。

此外，OSTα/β蛋白还能转运多种药物分子。这一发现也为药物代谢研究和新药开发提供了新的思路，有助于减少药物副作用和药物之间的相互干扰。

值得注意的是，针对OSTα/β蛋白的靶向药物还处于研发的起步阶段。随着研究的深入，未来它有望惠及千千万万受肝肠疾病困扰的患者，让脂肪消化的“回收系统”重新高效运转。