OSTα/β蛋白结构及转运机制模型

在人体消化脂肪的过程中，肝脏合成的胆汁酸首先被运输到胆囊储存，进食后，胆汁酸被分泌到肠道中通过乳化作用把脂肪分解为微胶粒。为提高消化效率，约95%的胆汁酸会被回收到肝肠循环中重复利用。在胆汁酸的肝肠循环中，有机溶质转运蛋白OSTα/β（Organic solute transporter，由α和β两个亚基组成）作为胆汁酸的关键转运蛋白，负责将重吸收的胆汁酸从肠细胞中泵入门静脉血液返回肝脏。OSTα/β属于溶质载体（SLC）蛋白家族，能够双向转运胆汁酸和固醇类物质。OSTα/β功能异常会导致消化不良、胆汁淤积及肝损伤等疾病。尽管OSTα/β在调节激素、应对压力和脂代谢中发挥关键作用，但它的组装方式及底物转运机制仍不清楚，其中一个重要原因是缺少对该转运蛋白精细结构和构象变化的直观认识。

中国科学院物理研究所/北京凝聚态物理国家研究中心姜道华团队专注于溶质载体SLC蛋白转运机制的研究，2026年1月29日，姜道华团队联合北京大学雷晓光团队等多家单位科研力量，通过前期积累的经验和技术，重构出OSTα/β高分辨率冷冻电镜结构，首次揭示了OSTα/β新颖的组装方式及转运机制。

研究发现，OSTα/β由两个OSTα与两个OSTβ亚基组成，各亚基之间的相互作用紧密，保证了OSTα/β的稳定性。此外，研究揭示OSTα/β中胆汁酸的结合口袋：该口袋内的正电残基与胆汁酸带负电基团相互吸引，从而促进胆汁酸的结合和转运。结合分子动力学模拟，揭示胆汁酸在转运过程中会经历一个180度的翻转：胆汁酸头部从朝向细胞内侧翻转到细胞外侧，而OSTα/β结构则保持稳定状态。基于这些结果，研究人员提出了OSTα/β采用新型“滑梯”转运模型，不同于传统SLC蛋白的“交替访问”转运模型：该蛋白在底物转运过程不需要发生大幅度的构象变化，而是利用一个半嵌入膜内的特殊通道，实现胆汁酸从胞内到胞外或者从胞外到胞内的双向转运，转运方向取决于胆汁酸跨细胞膜的浓度梯度。

相关成果发表于国际学术期刊《自然》。中国科学院物理研究所姜道华研究员、北京大学雷晓光教授、范俊萍特聘副研究员和东北农业大学姜巨全教授为本文通讯作者。中国科学院物理研究所为论文第一单位。

据介绍，该研究解决了长期以来关于OSTα/β组装方式和转运机制不明的根本问题，为理解胆汁酸的跨膜运输提供了全新的结构框架，也为针对OSTα/β的靶向药物开发奠定了坚实的理论基础。研究结果阐明了临床鉴定的致病突变如何破坏蛋白组装与功能，将模糊的“功能异常”转化为结构层面的证据，为疾病的分子诊断和遗传咨询提供了直接依据。该结构首次展示了OSTα/β的底物结合口袋与独特的转运通道，可基于此“理性设计”两种策略的药物：开发“激动剂”，稳定正确构象以增强功能，治疗因转运不足引发的疾病；设计高选择性“抑制剂”，用于特定类型胆汁淤积的治疗。同时，OSTα/β具有广泛的底物转运活性，其在药物分子的代谢通路，药物-药物相互作用，以及药物沉积方面发挥潜在作用，为开发胆汁酸或者固醇类药物时指示了新的路径。