中科院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心研究员方燕姗课题组和刘聪课题组合作，揭示了不同类型的RNA精密调控TDP-43蛋白的相分离状态，其在细胞应激时于核内形成具有细胞保护功能的无膜、液滴状、高度动态且可逆的核颗粒，该研究团队将之命名为“TDP-43核体” 。该研究成果7月9日在线发表于《分子细胞》。
　　TDP-43是一种重要的RNA结合蛋白，其基因突变可引起肌萎缩性侧索硬化症（俗称渐冻人症）。在正常细胞中，TDP-43蛋白主要弥散分布于细胞核内，但可穿梭至胞浆并与其他蛋白相互作用形成应激颗粒等各种核糖核蛋白复合物，参与RNA调控的多个步骤。在疾病状态下，TDP-43在胞浆中形成异常蛋白聚集被认为与渐冻人症的发生发展密切相关。但遗憾的是，核内TDP-43在细胞应激时的反应及其在渐冻人症发病中的作用长期以来被忽视和低估。
　　此次研究发现，TDP-43核体是通过TDP-43蛋白的液—液相分离所形成，这一过程被RNA严格调控。当细胞应激时，神经元中长链非编码RNA NEAT1的水平明显升高，促进TDP-43蛋白发生相分离，从而引发TDP-43核体的组装。TDP-43蛋白的D169G位突变位于其RNA识别域中，是一种已知的渐冻人症致病突变。研究人员在这项工作中发现，D169G突变严重会促进TDP-43相分离和核体组装的功能，导致细胞应激时有更多TDP-43蛋白从核内转移至胞浆中，在持续应激下进一步发展成具有渐冻人症病理特征的高度磷酸化的TDP-43蛋白聚集体。
　　该项研究提示TDP-43核体的形成或许是细胞应激时的“第一防线”，其组装或功能异常可能与渐冻人症的发生有重要关系，为该疾病发病机制和治疗策略的研究提供了新思路。
　　相关论文信息：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2020.06.019
　　（原载于《中国科学报》 2020-07-13 第4版 综合)