上海科技大学免疫化学研究所特聘教授饶子和院士团队成功解析了分枝杆菌关键药靶蛋白MmpL3以及“药靶─药物”复合物的三维空间结构，揭示了创新药物杀死细菌的全新分子机制。相关研究结果1月25日发表于《细胞》。
　　结核分枝杆菌是引起结核病的病原菌，可侵犯全身各器官，尤以侵袭肺部引起肺结核较为常见。因此，针对结核分枝杆菌新药靶点的发现以及新药的研发广受关注。
　　已有研究发现分枝杆菌中有一种被称为“MmpL3”的膜蛋白在分枝菌酸的产生过程中起了关键作用。但对临床抗结核药物SQ109如何靶向MmpL3的分子机制一无所知。这些也是抗结核新药研发中的国际难题。
　　饶子和团队为了揭示分枝杆菌中关键药靶蛋白MmpL3的工作机制，阐明临床药物SQ109的杀菌机理，先后克服了样品量少、稳定性差以及晶体生长和衍射等一系列难题，最终利用X射线晶体衍射技术，成功解析了MmpL3蛋白及其与多种候选药物复合物在原子分辨率水平的三维空间结构，破解了这台“传送机”工作的奥秘和候选药物的杀菌机制。
　　MmpL3蛋白可分为膜外、跨膜和细胞内三个部分。研究人员捕捉到这台“传送机”在输送底物（分枝菌酸合成前体类似物）时的状态，首次描绘了其在工作状态的三维图像。同时，研究人员还分别解析了MmpL3蛋白与三种抑制剂（SQ109、AU1235和ICA38）复合物的三维空间结构，揭开了SQ109如何进攻MmpL3蛋白使其失活、杀死细菌的奥秘。研究发现，SQ109等抑制剂小分子都靶向MmpL3蛋白的跨膜区，“封闭”该蛋白的质子内流通道，破坏MmpL3工作时的能量供给，直接造成这台“传送机”的“瘫痪”。
　　为了设计更有效的抑制剂，研究人员还利用计算机“虚拟筛选”技术，对成药库的药物分子进行了筛选。据悉，针对靶蛋白MmpL3，该团队已设计了第一批100多个具有自主知识产权的小分子结构，经过毒菌测试、活性测试等环节，其中一个药物先导分子已进入动物实验阶段，预计在近期可完成实验。
　　饶子和表示，这项研究首次勾勒出药物分子如何精确制导“打击”引发细菌耐药的蛋白质超家族成员关键活性部位的三维图像，不仅为由分枝杆菌引起的疾病（结核病、麻风病等）的药物研发奠定了重要的理论基础，更为新型抗生素的研发、解决全球日趋严重的抗生素耐药性等问题开辟了一条全新途径。
　　（原载于《中国科学报》 2019-01-29 第1版 要闻)