肥胖已成严重的公共健康问题，目前全球每年有数以百万计的人死于与肥胖相关的疾病，如糖尿病、心血管疾病等。神经肽Y是人体内最有效的刺激食欲的物质，其主要通过激活Y1R 行使这一功能，Y1R大量存在于人体中枢神经系统中，参与调节进食和能量代谢，是抵抗肥胖、焦虑和癌症等疾病的重要药物靶点。近日，中科院上海药物研究所吴蓓丽课题组首次测定Y1R分别与两种抑制剂结合的高分辨率三维结构，揭示了其与多种药物分子的相互作用机制，为治疗肥胖和糖尿病等疾病药物研发提供重要依据。该研究成果于北京时间今天凌晨在国际顶级学术期刊《自然》在线发表。

　　目前，Y1R的配体存在选择性差和口服生物利用率低等问题。选择性差，意味着其不单与Y1R发生作用，可能与其他受体相互作用，引起危害健康的副作用。口服生物利用率低，意味着药物被人体吸收的能力差。至今尚无靶向Y1R的药物成功上市。

　　吴蓓丽课题组联手国际伙伴，通过多学科紧密合作与攻关，首次成功测定Y1R分别与两种小分子抑制剂结合的复合物晶体结构，在原子水平上阐明Y1R与这两种抑制剂的精细结合模式，为靶向该受体的药物设计提供了高精度的结构模板。

　　如果把神经肽Y看成是一根绳子，这根绳子的两头即N端和C端。当神经肽Y和受体结合时，就像一根绳子的两端同时插在受体不同的口袋里。之前对于C端的结合位点已有一些研究，但对于N端的结合位点到底在哪里并不知道，更不用说精细结构了。研究团队在国际上首次发现神经肽Y的N 端区域在Y1R受体中的结合位点。

　　吴蓓丽说：“服用减肥药物通常伴随神经和心血管系统的损伤，导致失眠、焦虑、高血压、心悸等副作用，我们的研究阐明了Y1R与不同类型配体的精细作用机制，有助于人们设计出药效更强、副作用更低的新型减肥药物。肥胖容易引起糖尿病和心血管疾病，如果在早期对肥胖进行精准干预治疗，也能减少相关疾病发生。”

　　从去年5月18日算起，这是吴蓓丽课题组一年内第三次在《自然》发表论文。而从她2011年回国算起，这是其课题组第六次在《自然》发表论文，还有一篇发表在另一国际顶级学术期刊《科学》上。

　　在吴蓓丽看来，发表论文是个长期积累的过程，就拿最近这一年在《自然》发表的3篇文章来说，每个课题都做了三四年时间。

　　（原载于《解放日报》 2018-04-19 06版）