上海科技大学iHuman研究所近日在人体细胞信号转导研究领域获重大突破。该团队率先解析了与肥胖、精神类疾病密切相关的靶点——五羟色胺2C受体的三维精细结构，并揭示了人体细胞信号转导中的“重要成员”——G蛋白偶联受体（GPCR）家族多重药理学的分子机制。该成果近日在线发表于《细胞》期刊。
　　人体细胞表面分布着许多G蛋白偶联受体，其功能相当于细胞的“信号兵”。这些“信号兵”负责细胞间的信息交流，进而广泛参与人体生理或病理状态的调节，其失调将导致疾病发生。因此，GPCR是药物研发领域的“宠儿”。
　　作为GPCR家族的一分子，五羟色胺2C受体负责调控人体情绪、食欲、睡眠等重要生理和心理状态。同时，五羟色胺2C受体也是抑郁症、精神分裂症及其他精神类疾病的潜在药物靶标。然而，由于五羟色胺受体家族成员间相似度很高，导致药物无法准确识别其作用靶标。
　　该团队尝试了200多个克隆构建、多种蛋白质表达系统及纯化条件、结晶优化等，最终同时解析了激动剂和拮抗剂结合的两种不同状态的受体结构。通过获得五羟色胺2C受体与两种不同药物分子相结合的精细三维结构，研究者首次在一种GPCR上分别揭示激动剂具有多重药理特性以及拮抗剂获得高选择性的分子机制。
　　“在人体中有800多个G蛋白偶联受体，但至今只有近50个GPCR的新结构获得解析。在此之前，只有两个五羟色胺受体结构得到解析，并且均是激动态的。”论文第一作者彭瑶说，“在同一天获得激动和拮抗两种不同状态的受体结构，有一种梦想成真的感觉。”
　　iHuman创始所长、特聘教授雷蒙德·史蒂文斯表示，这项研究成果将为新一代G蛋白偶联受体药物设计描绘出更加清晰的路线图。
　　（原载于《中国科学报》 2018-02-05 第1版 要闻)