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上海巴斯德所揭示人类重要肿瘤病毒KSHV逃逸天然免疫的新机制
  文章来源:上海巴斯德研究所 发布时间:2014-10-21 【字号: 小  中  大   

  10月15日,国际学术期刊Journal of Virology 在线发表了中国科学院上海巴斯德研究所蓝柯研究组题为Kaposi's Sarcoma-Associated Herpesvirus-Encoded RTA Impairs Innate Immunity via Ubiquitin-mediated Degradation of MyD88 的研究论文。

  卡波氏肉瘤相关疱疹病毒(Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus, KSHV)是一种重要的人类肿瘤病毒,它与卡波氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma, KS)、原发性渗出性淋巴瘤(Primary effusion lymphoma, PEL)及多中心卡斯特曼病(Multicentric Castleman Disease, MCD)等恶性疾病的发生密切相关,其中卡波氏肉瘤是艾滋病患者中常见的肿瘤及致死原因。与其它疱疹病毒一样,KSHV具有潜伏感染和裂解复制两相生活周期,KSHV ORF50编码的RTA蛋白是调控病毒由潜伏期进入裂解复制的开关分子。此外,RTA还是病毒粒子的基质蛋白,在KSHV早期感染阶段能释放至宿主细胞中,抑制天然免疫并协助潜伏感染的建立。

  为了进一步探索RTA在KSHV逃避天然免疫中发挥的功能,在蓝柯研究员指导下,博士研究生赵清兰等通过不断摸索,发现RTA能特异下调天然免疫中重要的介质分子MyD88的蛋白水平。研究人员通过免疫共沉淀等技术,发现RTA能与MyD88直接结合,并且通过体内和体外的泛素化实验证实RTA是MyD88的E3泛素连接酶,通过泛素-蛋白酶体途径降解MyD88。进一步实验发现,在KSHV感染早期MyD88表达下调,同时RTA通过降解MyD88抑制LPS激活的TLR4信号通路。此外,证实了MyD88在KSHV感染过程中起着重要作用,MyD88能激活干扰素的产生并抑制KSHV潜伏期基因LANA的转录,从而抑制KSHV潜伏感染的建立。以上研究表明,RTA通过泛素化降解MyD88抑制TLR4信号通路,从而使KSHV实现免疫逃逸。

    这项研究得到了国家自然科学基金重点项目的经费支持。

 

FigureRTA reduces MyD88 protein level 

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