研究人员与医院合作，分别获取了20岁左右、40多岁、70多岁三组女性的正常眼睑皮肤样品。课题组供图
　　皱纹、松弛、干燥、暗沉……岁月在皮肤上留下的痕迹令人烦恼。增龄带来的一系列皮肤疾病同样困扰着很更多人。据估计，超过80%的老年人有不同程度的皮肤问题，从发病率高、危险性低的干性湿疹到威胁生命的黑色素瘤、鳞状细胞癌不等。
　　11月25日，中科院动物研究所与合作团队为干预皮肤衰老带来了新策略，其发表于《发育细胞》的一项研究，绘制出了人皮肤老化的单细胞转录图谱，揭示了皮肤衰老的分子机制，并发现了两个促进皮肤细胞增殖、减轻炎症、抑制衰老的关键因子。此外，他们还研究发现，天然化合物槲皮素能够延缓人真皮成纤维细胞衰老。
　　一张皮包含十几种细胞
　　看似薄薄的皮肤，实则由表皮、真皮和皮下组织三层结构组成。最外层的表皮是抵御外部环境的物理屏障，其下的真皮层中成纤维细胞使皮肤富有弹性；皮下组织则连接着皮肤和肌肉，使皮肤具有一定的活动能力。
　　“每层结构中，都有着不同类型的细胞，三层加起来多达十几种，每种又可进一步细分。这种高度的异质性，使传统技术难以精确揭示在皮肤衰老过程中不同细胞类型的变化规律和分子机制。”本文通讯作者之一、中科院动物研究所研究员曲静告诉《中国科学报》。
　　面部皮肤容易衰老，而眼周皮肤又是其中最薄、最脆弱的部位之一。研究人员与医院合作，分别获取了20岁左右、40多岁、70多岁三组女性的正常眼睑皮肤样品。通过组织形态分析发现，随着年龄增加，皮肤厚度明显变薄、真皮胶原密度降低。随后，研究人员利用单细胞转录组测序，绘制了不同年龄段、多种皮肤细胞类型的基因表达图谱，包括表皮基底细胞、有棘细胞、颗粒细胞、黑色素细胞和成纤维细胞等。
　　太阳光是皮肤衰老重要诱因
　　在表皮深处，有一类具有自我扩增能力、可分化为表皮中多种功能细胞的细胞类群，即表皮干细胞。它是否受皮肤老化影响、如何受影响等问题目前尚不清楚。
　　通过转录组分析，该研究发现，包含表皮干细胞的表皮基底细胞具有较高的异质性，可分为6个细胞亚群。相比于年轻个体，年老个体皮肤组织炎症反应增加、上皮维持能力降低。
　　此外，由于眼睑皮肤处于日常阳光的照射下，多种衰老皮肤细胞的基因表达特征呈现DNA修复能力的降低以及生物大分子损伤的增加。
　　以上结果表明，光损伤和慢性炎症可能是眼部皮肤衰老的重要诱因。
　　“通过对不同年龄组各种细胞类群的比较分析，我们发现中年组跟老年组的转录组特征较为接近，与年轻组相比，差异较大。也就是说，眼部皮肤在中年时期已经发生了显著的衰老相关基因表达变化。”曲静说。
　　寻找延缓衰老的利器
　　曲静介绍，进一步的研究发现，两种生长控制转录因子，即表皮基底细胞中的KLF6、真皮成纤维细胞中的HES1的下调是引发皮肤衰老的驱动力。如果敲低它们，便可加速细胞衰老。而在原代真皮成纤维细胞中激活HES1，则可延缓细胞衰老。这提示着，HES1可能具有干预皮肤衰老的活性。
　　槲皮素是一种具有多种生物活性的黄酮醇类天然化合物，在洋葱、莴笋、苹果等蔬果中都有分布。研究人员通过实验观察发现，它可以回调紫外线刺激下HES1表达的降低，增强细胞的增殖能力，延缓细胞衰老。这与课题组之前的研究结果——槲皮素延缓人早衰症间充质干细胞衰老，以及延长小鼠健康寿命的发现具有一致性。但其具体调控机制还有待深入研究。
　　本文通讯作者之一、中科院北京基因组研究所（国家生物信息中心）研究员张维绮表示，“我们描绘了人类眼部皮肤衰老的单细胞转录组图谱，系统地解析了人类皮肤中多种细胞类型的衰老规律。这为延缓皮肤衰老、防治相关疾病提供了潜在干预靶点和途径。”后续将继续探究生长控制转录因子的调控策略，筛选更多具有延缓皮肤衰老作用的小分子，为相关疾病防治提供依据。
　　相关论文信息：https://doi.org/10.1016/j.devcel.2020.11.002
　　（原载于《中国科学报》 2020-11-27 第4版 综合）