G蛋白偶联受体（GPCR）是人体中最大的细胞信号传导受体家族，也是最重要的药物靶标家族，约50%上市药物通过靶向作用于GPCR获得疗效。靶向GPCR药物研发，是发展、支持、引领我国新药创新研发与产业化的动力源泉。自“十二五”以来，中国科学院上海药物研究所成功组建世界一流研究团队，建立国际一流水平的GPCR结构与功能研究平台，测定了7种重要GPCR的晶体结构，在Nature和Science上发表论文8篇（其中4篇论文药物所为第一通讯作者单位，另4篇为共同通讯作者单位）。这些研究成果实现了我国GPCR晶体结构测定零的突破；在结构测定的基础上，发现靶向GPCR的候选新药3个。促使我国GPCR结构生物学研究迅速达到国际先进水平，已经跻身于世界一流的GPCR研究机构，与美国Scripps研究所和斯坦福大学等比肩。

　　其中，上海药物所研究员吴蓓丽领衔测定了与艾滋病毒感染相关的趋化因子受体CCR5的晶体结构，论文于2013年发表在Science。发表当日，美国《科学》—美国科学促进会（Science-AAAS）专门在上海召开新闻发布会，这是Science-AAAS首次在上海、第2次在中国就重大科学研究进展特别召开的新闻发布会。国际知名学术期刊Cell、Nature Structural & Molecular Biology和Nature Chemical Biology等也随后将此作为“研究亮点”进行了推介。

　　上海药物所研究员赵强领衔测定了嘌呤能受体（P2Y12R）与激动剂和拮抗剂复合物的晶体结构，这项研究为研发更低毒副作用的抗血栓药物铺平了道路。两篇论文于2014年同期在Nature刊出，是中科院首次由一个课题组在国际顶级期刊上同刊发表两篇论文。

　　2015年，吴蓓丽研究组解析了嘌呤能受体P2Y1R的复合物三维结构，以长文的形式发表于Nature。发现药物分子BPTU结合位点与其他已知的GPCR完全不同，首次提出一种全新的P2Y1R的异构调节机制。这一全新的药物结合位点的发现，有可能彻底改变了研究人员对受体拮抗机制的认识，并由此产生了GPCR新功能研究和药物研发的新方向。

　　2015年，上海药物所研究员徐华强领衔28个实验室组成的国际交叉团队，成功解析Rhodopsin与Arrestin复合物的晶体结构，攻克了细胞信号传导领域的重大科学难题，为深入理解GPCR下游信号转导通路奠定了重要基础。该结构也是运用X射线自由电子激光技术获得的首个蛋白质复合物结构，将对蛋白晶体结构生物学领域的研究带来颠覆性变革。该项突破性成果于2015年以长文形式在线发表于Nature。

　　基于上述研究成果，上海药物所建立了基于靶标结构到药物研究的新研发模式，在艾滋病、前列腺增生、精神分裂症、老年痴呆等多个重大疾病药物研发上取得了突破。其中，基于CCR5结构，上海药物所的多个研究组充分运用计算机虚拟筛选、药效团模拟以及经典的药物化学设计手段，在短时间内就得到药效优于上市药物的候选药物。目前正在开展全面的临床前研究，计划于2016年底申报临床。

　　另外，上海药物所在GPCR靶点发现上同样取得重要进展。上海药物所研究员谢欣等采用化学生物学和分子生物学相结合的研究手段，发现半胱氨酸白三烯受体1（CysLT1）以及A2B腺苷受体是多发性硬化症等疾病的新靶点，为相关疾病的治疗与药物研发打开新局面。此外，上海药物所研究员沈敬山、蒋华良以传统中药为基础，发现了第一个具有D1受体部分激动、D2受体拮抗和5-HT1A部分激动的候选药物TPN5156，具有更好的抗精神分裂症药效。该化合物目前已经基本完成临床前研究，将于近期申报临床；蒋华良、柳红、谢欣等发现高选择性α1A肾上腺素受体拮抗剂，具有较好的抗前列腺增生活性，已经基本完成临床前研究。

　　到目前为止，在靶向GPCR的药物研发方面已有3个先导化合物进入临床前研究，并实施技术转让（合同总金额达1.8亿元人民币）。