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广州生物院揭示帕金森病靶点Nurr1以及Nurr1-RXRα别构激活的结构基础

2022-12-07 广州生物医药与健康研究院
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  近日,中国科学院广州生物医药与健康研究院刘劲松课题组解析了Nurr1多结构域结合DNA的结构,这是核受体领域第一个单体多结构域晶体结构。该研究进一步利用整合结构生物学方法探究了Nurr1受DNA和配体RXRα调控的分子机制。相关研究成果以Integrative analysis reveals structural basis for transcription activation of Nurr1 and Nurr1-RXRα heterodimer为题,发表在《美国国家科学院院刊》(PNAS)上。

  核受体Nurr1表达于发育和成熟的多巴胺神经元,可调节参与多巴胺合成和转运等相关的关键基因的转录,被认为在中脑多巴胺神经元的发育、分化、维持和存活中发挥重要作用。另有研究显示,在中脑多巴胺神经元中,Nurr1可与核受体RXRα形成异源二聚体,用RXRα激动剂激活Nurr1/RXRα异二聚体被认为是帕金森病治疗的潜在策略。然而,RXRα调节Nurr1活性的分子机制尚未明确,限制了Nurr1/RXRα异二聚体激动剂的进一步优化和开发。    

  本研究剖析Nurr1结合DNA的单体结构发现,Nurr1以单体形式结合到DNA上时,可以通过自身的构象变化调控其转录活性;Nurr1可以与RXRα形成二聚体。当无RXRα配体存在时,二聚体的转录活性由DNA序列特异性带来的Nurr1的构象变化调控;而当RXRα配体存在时,RXRα配体对二聚体蛋白的构象的影响则决定二聚体的转录活性。该研究在分子水平上阐述了Nurr1与Nurr1-RXRα复杂多维的转录机制,为以Nurr1和Nurr1-RXRα为靶点的相关疾病的药物研发提供了重要的理论依据。 

  研究工作得到国家重点研发计划、中科院、广东省生物医药计算重点实验室、国家基础科学数据中心等以及国家蛋白质中心彭超团队、上海同步辐射光源的支持。 

  论文链接 

  Nurr1单体晶体结构(左)和Nurr1-RXRα别构调控的模型(右)。左图两种颜色代表晶体里发现的两种构象,右图图A为Nurr1-RXRα结合DNA的模型。图B中,在Nurr1-RXRα没有RXRα激动剂时,Nurr1的活性主要依靠DNA调控,当RXRα结合激动剂时引起的系列构象变构可以传递转录信号。 

打印 责任编辑:侯茜

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