细胞内的物流

　　人体内有无数各种各样的细胞，尽管它们非常微小，却如同人类社会生活中的无数个企业或组织，会生产很多物质和产品，例如粮食加工厂生产的粮食。但粮食要运送到每个单位和家庭，则需要物流的配送。生物体的细胞也是如此，细胞可以生产很多蛋白质和化学物质（神经递质），并且要把它们输送到生物体所需要的地方。例如，胰岛细胞生产胰岛素，但是，需要把胰岛素运送并释放到血液中。因此，细胞中也存在频繁而巨大的物流现象。

　　现代物流是指，物品从供应地向接受地的实体流动过程中，根据实际需要，将运输、储存、装卸、搬运、包装等功能有机结合起来，从而实现用户要求的过程。细胞内生产和加工物质后配送到机体所需要的地方的过程也大致能满足现代物流的这些条件，因此可以称为细胞内的物流。

　　而且，细胞内的物流甚至比现实生活中的物流更为复杂、精准并且具有自我调控的能力，因为细胞产生的分子，如激素、神经递质、细胞因子和酶等物质有的要被运输到细胞内的其他地方，有的则要被转运出细胞。这就要求细胞生产的所有物质都要在正确的时刻被转运到正确的地点。

　　此次获奖的三位科学家都发现，细胞内的物质不是散装运输的，而是要包裹起来，正如人们寄包裹时需要打包一样。细胞生产的所有物质都是以小包，即细胞囊泡的形式传递的，而且囊泡需要在正确的时间被输送至正确地点。

　　囊泡是由膜包裹的微型小泡，能够带着细胞货物穿梭于细胞器间，也能够与细胞膜融合，将货物释放到细胞外部。囊泡转运系统对于神经激活过程中神经递质的释放、代谢调节过程中激素的释放等都非常重要。如果没有囊泡转运系统，或该系统受到干扰，就不仅不能维持正常的生理机能，而且会对有机体有害，如导致神经系统疾病、免疫系统疾病和糖尿病等病症。

　　但是，三位科学家的贡献各有不同。詹姆斯·罗斯曼阐明了囊泡与目标进行融合、使分子得以转运的蛋白质机制；兰迪·谢克曼则发现了一系列囊泡运输所需要的基因；托马斯·苏德霍夫揭示了指导囊泡精确释放物质的信号机制。

　　不同的发现过程

　　细胞内会生产各类物质，为了确保正确的货物在合适的时间被运送到正确的目的地，需要动用多个系统。最早对这一系统感兴趣并揭示其中某种规律的是兰迪·谢克曼。他在20世纪70年代就决定利用酵母作为模式生物，研究细胞内的这种转运系统的根本动力，即基因是如何调控囊泡转运系统的。

　　酵母是一种用途最广但也最不起眼的微生物。由于酵母菌的研究成果不保证能应用于人类身上，谢克曼当年的首个研究资助申请被驳回。但是，他坚持研究了下去，才有了今天的成就。

　　通过基因筛选，谢克曼发现了细胞转运机制有缺陷的酵母细胞，在这种酵母中产生的细胞物质在转运中会受到堵塞，就像公路上的公交车拥堵一样，表现为一些细胞囊泡堆积在细胞的某些部位。原因在于，某些基因导致了细胞囊泡的运转不周和拥堵。但是，这些基因是什么，则需要发现和鉴别。于是，谢克曼一直致力于发现与囊泡堵塞相关的突变基因。通过长期研究，谢克曼鉴定了能控制细胞转运系统不同方面的三类基因。在1990年5月的《细胞》杂志上，舒克曼发表的一篇论文解释了在一大类分泌基因中的三个基因变异会造成细胞囊泡的拥堵。这就能比较充分地阐释细胞囊泡转运系统的严格调控机制。

　　詹姆斯·罗斯曼的成就是，发现了细胞囊泡是如何在正确的地点进行释放的，正如现实生活中的物流，货物到了一个正确的目的地需要卸货一样。

　　罗斯曼的研究并非一朝一夕完成，而是经过了长年累月努力。20世纪80年代和90年代，罗斯曼利用哺乳动物细胞研究囊泡转运系统。在1984年12月的《细胞》杂志上，罗斯曼等人发表了一篇文章，描述了一个蛋白复合物（SNARE蛋白）可以使囊泡融合到相对应的内膜系统或者细胞膜中。

　　在后来的研究还发现，这样的蛋白复合物有很多，其作用也是为了确保货物被交付到准确的位置后才能卸货，所以囊泡只能与目标膜以特异性的方式进行结合。囊泡结合细胞外膜释放细胞货物的原理与在细胞内进行转运的原理是相同的。而且，谢克曼发现的那些酵母基因中，有一部分基因的蛋白产物是与罗斯曼在哺乳动物中发现的蛋白相对应的，这也揭示了细胞转运系统有着古老的演化起源。

　　苏德霍夫的获奖主要源于其对神经细胞之间的功能性接触区——突触的研究。突触是神经信号即神经递质传输的关键通道，无数突触形成天文数字的沟通互动，从而产生人类各种活动、感觉、情绪和记忆。神经细胞产生的物质（分子）也是通过细胞囊泡的方式来传递的。

　　苏德霍夫在1990年的《自然》杂志上发表的一篇论文中阐明，囊泡通过与神经细胞外膜融合将神经递质释放到细胞外。这其实就是谢克曼和罗斯曼已经发现的机制。但是，苏德霍夫的发现更进了一步，囊泡只有在需要向相邻的神经细胞发送神经信号时才能将包含的神经递质释放出，那么，这个过程是怎样进行精确控制的呢？苏德霍夫解开了这个谜。

　　原来，钙离子参与了控制神经递质释放的过程。苏德霍夫于20世纪90年代致力于观察神经细胞中的钙离子敏感蛋白。随后他揭示了对钙离子进行应答、并促使相邻蛋白质迅速将囊泡结合到神经细胞外膜的分子机制，也即囊泡的拉链被打开、神经递质被释放。这个过程可以表述为，当突触前细胞内游离钙离子和一种蛋白——突触结合蛋白结合时，会导致突触囊泡和细胞膜融合，使神经递质释放。

　　正是苏德霍夫的发现才解释了囊泡转运在什么时间发生，并阐明了囊泡中的物质（分子）可以通过信号来控制释放。

　　细胞内运输机制的意义

　　三位科学家的发现表明，生物体中的每一个细胞都像一个工厂，会生产和输出许多物质，这些物质被包裹在囊泡内运输到细胞周围和细胞外。因此，了解细胞内物质输送的原理可以指导如何在细胞内把物质在适宜的时间运送到正确的地点。这种原理特别适用于药物研发。

　　另一方面，囊泡以膜融合的方式运送物质也表明，蛋白质和其他物质可以在细胞内和细胞之间进行传递，细胞可以利用这一过程来阻止它们的活动并且避免混乱。因此，细胞内物流的发现也解释了为什么胰岛素释放入血液时人的生理会有较大变化，同时也阐明了神经细胞之间的信息传达，以及病毒感染细胞的方式。

　　当然，三位科学家，尤其是苏德霍夫的发现对今天美国继人类基因组计划之后开启的另一个宏大的科学研究——脑计划研究更有意义。神经突触是神经元信息传递的关键结构，当神经兴奋时，神经电活动传递到突触前膜，导致细胞外钙离子经过离子通道扩散到细胞内，钙离子和突触结合蛋白是突触囊泡释放的开关，囊泡释放涉及囊泡和细胞膜的融合，这个融合过程是神经递质释放的关键步骤。

　　人在感觉、思考或运动时，脑内神经元之间必须进行通信联系。神经元可以在微秒时间内进行信息交换。当神经元被激活时，突触前神经释放神经递质，递质经过突触间隙扩散到突触后细胞膜，和细胞受体结合并产生作用。因此，苏德霍夫等人的发现对理解正常生理和解释一些疾病的病理方面有重要作用。

　　例如，通过对囊泡输送的分子机理的认识，可以观察和了解不同神经元的不同类型突触以及不同的神经递质传递的机制。而囊泡要传递细胞生产的物质，就首先需要一些分子，例如，需要突触蛋白和突触细胞粘附分子。但是，研究表明，精神分裂症和自闭症患者的突触蛋白和突触细胞粘附分子有异常，说明这些患者存在突触传递障碍。从这个方向研究，可以找到治疗这些患者的药物或疗法。

　　此外，苏德霍夫的另一些研究已证明，破伤风菌和肉毒杆菌毒素能通过选择性阻断突触小泡蛋白和突触小体相关蛋白（SNAP-25）来抑制囊泡和突触前膜的融合。因此，通过这种机制，可以研发出治疗破伤风和肉毒杆菌感染的药物。