1994年始，主持国际大射电望远镜计划的中国推进工作。提出利用喀斯特洼地作为望远镜台址，建设巨型球面望远镜作为国际一平方公里阵（SKA）的单元，启动贵州选址。在14年艰苦创业过程中，主编FAST科学目标，指导各项关键技术的研究及模型试验。提出的索网支撑反射面设想最终发展为FAST主动反射面设计方案；组织攻关，发明了500MPa耐疲劳拉索，突破了高效握拔力锚固技术、大跨度索网安装和精度控制等难题；提出通过“水环”和运动配重扩大焦舱的运动空间同时增加系统阻尼的设计；高强度参与FAST接收机国际联合设计；提出的多项工程地质、水文地质建议被地学领域同行采纳。

　　1999－2001年，任中科院创新工程重大项目“FAST预研究”首席科学家；2002-2005年，主持中科院知识创新工程重要方向项目“FAST关键技术优化研究”；2004-2008年，主持基金委重点项目“FAST的总体设计与关键技术研究”；2005-2007年，主持院长办公会议批复的《国家重大科学工程项目FAST前期研究》。

　　自2005年起，主持完成500米口径球面射电望远镜FAST的立项、可行性研究及初步设计。主编科学目标，指导各项关键技术的研究及其模型试验。2007年7月FAST作为“十一五”重大科学装置正式被国家批准立项；2008年，国家发改委批复了FAST的可行性研究报告；2009年，中科院和贵州省人民政府联合批复了FAST项目初步设计及概算；2011年开工令下达，先后150多家国内一流企业相继投入FAST建设。2016年9月25日，FAST工程正式竣工，习近平主席在工程竣工之日发来贺信，刘延东副总理亲临现场视察并致辞。

　　FAST是具有我国自主知识产权、世界最大单口径、最灵敏的射电望远镜。以南仁东为首的科学家和工程技术人员提出了三项自主创新：利用贵州天然的喀斯特洼坑作为台址；洼坑内铺设数千块单元组成500米口径球冠状主动反射面；采用轻型索拖动机构和并联机器人，实现望远镜接收机的高精度定位。在工程建设过程中，克服诸多施工建设困难、突破一系列技术难题，按工期高质量完成了建设任务，并产生了多项技术创新成果，推动技术进步与产业升级，其中，FAST创新的索网技术成果获2015年钢结构协会科学技术奖特等奖、2016年广西技术发明一等奖和2016年北京市科学技术奖一等奖。2017年1月南仁东同志获“CCTV2016年度科技创新人物”。2017年5月，南仁东同志获得“2017年全国创新争先奖章”。

　　全新的设计思路，加之得天独厚的台址优势，FAST突破了望远镜的百米工程极限，开创了建造巨型射电望远镜的新模式。作为世界最大的单口径望远镜，FAST将在未来10～20年保持世界一流设备的领先地位。FAST的落成启用，对我国在科学前沿实现重大原创突破、加快创新驱动发展具有重要意义。