类风湿性关节炎(Rheumatoid arthritis，RA)是一种自身免疫性疾病，在我国的发病率高达0.35%—0.4%，致残率达15 %，每年新增病例约400万。疾病病情为反复发作，早期关节肿痛，晚期造成关节破坏，功能丧失。同其它自身免疫疾病一样，目前仍无十分有效的针对性治疗，病理机制不明。长期以来治疗限于用激素或非甾体类药物姑息治疗，不能从根本上解决问题，而且免疫抑制剂的应用产生许多副作用，给病人和家庭带来巨大的痛苦，是一种严重影响人民生活质量和生命健康的重大自身免疫病。

到目前为止，类风湿性关节炎的致病原因和发病的机制尚不清楚。有报道认为II型胶原和热休克蛋白是类风湿性关节炎发病的自身抗原1，但这些自身抗原在疾病病理过程中的作用并不十分清楚。现在已经明确的是T细胞介导的炎症反应在类风湿性关节炎病灶部位滑膜的病变过程中起重要作用。T淋巴细胞，特别是Th1细胞，所介导的一系列促炎症细胞因子和趋化因子与类风湿性关节炎组织损伤有关。国外已有应用抗TNFα的治疗方法在类风湿性关节炎中取得了一定疗效的报道2。但T细胞在类风湿性关节炎滑膜炎症中的激活和存在的分子机制尚不清楚。

骨桥蛋白(osteopotin OPN)，也称为早期T淋巴细胞激活因子1，近年来的研究认为它是一个与炎症过程有关的潜在的促炎症细胞因子。它是一种细胞外基质蛋白，具有促进巨噬细胞分泌IFNγ和IL12的作用，属于Th1细胞因子。在细胞表面有许多骨桥蛋白的受体，包括整合素αvβ3、αvβ1、α4β1、α8β1、α9β1和CD44。骨桥蛋白和这些细胞表面受体相互作用能诱导信号转导从而促进细胞的黏附和迁移3。

目前已有骨桥蛋白在类风湿性关节炎和多发性硬化症(MS)损伤部位中高表达的报道4，5。然而，骨桥蛋白在类风湿性关节炎滑膜浸润T细胞中的高表达和其在类风湿性关节炎滑膜中的功能之间的关系尚未阐明。

在本研究中，我们首先从中国类风湿性关节炎病人的病变组织中用高通量、大容量的基因芯片检测方法，对中国人相关发病基因进行了筛选，然后从64个高表达的致病基因中选出“骨桥蛋白(OPN)”作为突破口，对自身反应性T细胞及其炎症因子对类风湿性关节炎的发病机理进行探索，获得了三个重大发现：

(1)发现了骨桥蛋白及其受体在类风湿性关节炎病灶中的过度表达，同时阐明了表达格局。

(2)发现骨桥蛋白的过度表达是由白介素因子10(IL10)引起，而与肿瘤坏死因子

α(TNFα)等其它细胞因子无直接关系。

(3)发现骨桥蛋白是通过核转录因子NFκB的活化而上调炎症细胞因子(IL1和IL8)和趋化因子(CCL1家族和CXCL家族等)的表达，从而引起类风湿性关节炎病灶部位的炎症。

如前所述 类风湿性关节炎的病原和发病机制还不清楚，这给治疗和免疫干预手段的设计带来了极大困难。已有的研究表明，类风湿性关节炎发病过程中，有多种因素的参与。在类风湿性关节炎关节滑膜液中存在许多促炎症因子，它们相互作用形成一个复杂的网络，在类风湿性关节炎的形成和发展中起重要的调控作用，针对炎症因子TNFα的治疗在临床上取得的成效也充分说明了促炎症因子的重要性6。因此，从类风湿性关节炎关节滑膜液促炎症作用入手，找出在这种调控网络起关键作用的炎症因子靶点，对于我们深入认识类风湿性关节炎的发病机理和研究发展新的治疗手段具有重要意义。本研究中，我们首次对骨桥蛋白在类风湿性关节炎病人的表达情况做了系统的研究，并对骨桥蛋白与其它细胞因子间的作用做了深入研究。我们的这些发现既有助于认识骨桥蛋白在类风湿性关节炎中的作用，也有助于认识它在其它炎症反应中的作用。研究论文发表在2005年4月1日出版的国际权威杂志Journak of Ckinicak Investigation上。

由于骨桥蛋白在骨质代谢及免疫系统中的双重作用，使得它成为沟通骨代谢和免疫之间的桥梁。而已有的初步研究表明骨桥蛋白可作为炎症因子参与免疫应答、尤其是Th1细胞的调节与应答。但是骨桥蛋白如何通过细胞因子发挥调节作用，如何通过受体发挥作用，骨桥蛋白最终调节了哪些细胞，都是未知数。在国际上此类研究属于空白。根据现有报道和我们的一系列实验结果，认为在类风湿性关节炎的发病中，骨桥蛋白在由浸润在关节滑液中的T细胞、巨噬细胞和NK细胞等免疫细胞分泌，在关节滑液中大量积聚，又参与和促进了炎性细胞向关节部位的趋化，加重了局部炎症反应。因此，研究与确定骨桥蛋白是如何通过调节Th1 / Th2细胞平衡与细胞因子分泌的作用、骨桥蛋白与其它细胞因子间的关系，针对这些问题的研究不仅有助于认识类风湿性关节炎的发病机制，发现参与类风湿性关节炎病理过程的新分子，还可为针对类风湿性关节炎新药开发提供新的靶分子。

(上海生命科学研究院)

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