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划时代的技术解密基因功能的工具
  文章来源:科学时报 2007-10-17 发布时间:2007-10-18 【字号: 小  中  大   

    北京大学生命科学院院长饶毅、中国医学科学院实验动物研究所副所长张连峰、中国科学院北京基因研究所副所长于军评2007年诺贝尔生理学或医学奖获奖项目:

    划时代的技术解密基因功能的工具

    获得2007年诺贝尔生理学或医学奖的3位科学家,对全世界生物学家来说都不陌生。当《科学时报》记者采访中国的生物学家时,他们不约而同地表示,3位科学家获奖是“众望所归”,基因打靶技术和小鼠胚胎干细胞技术为人类揭开基因功能之谜提供了关键性的工具,是一项划时代的技术。他们期待,中国科学家在该领域作出更多贡献。

    重要而漂亮的技术

    “首先它很重要,其次它很漂亮!”10月10日,当记者拨通北京大学生命科学院院长饶毅的电话时,他这样评价获得2007年诺贝尔生理学或医学奖的基因打靶技术。

    饶毅所说的“重要”,是指技术对生物学发展的作用,而基因打靶正是“研究基因功能有力的手段和工具”。这项技术成熟之后,在生物医学界迅速传开,广泛使用。据介绍,基因打靶技术可以直接用于建立疾病模型,如在动物模型中用基因打靶技术把“坏”基因敲除或更换,让动物也患上这种疾病,就可以用动物模型进行药物筛选等研究。

    而饶毅所说的“漂亮”,展开一些就是“巧妙、聪明、细节优美”等一组形容词。“它用的‘加减法’一般人想不到。”饶毅认为,作为一项技术,基因打靶比其他一些获得诺贝尔生理学或医学奖的技术更巧妙,体现了发明者的创造性。

    为了让记者了解清楚何谓“漂亮”,饶毅解释了基因打靶技术的基本原理。他说,为研究基因的功能,科学家想到一个简单的办法——将一段替代碱基序列插入该基因相应的染色体位点上,然后研究基因剔除后的动物模型。在这个过程中,替代原来的基因要利用染色体的同源重组。小鼠是一种很好的研究人类疾病的模式动物,但作为哺乳动物,其基因同源重组率很低,科学家无法准确地将某个基因剔除或替代。而基因打靶技术最终解决了这个关键问题。

    把新霉素的抗性基因放在替换的载体上,这个载体进入任何染色体就能表达新霉素的抗性,这时把细胞放到新霉素的环境中,没有插入序列的细胞就会被杀死。“这一步很多人都能做到,但卡佩基设计的漂亮之处在于结合了第二步。”饶毅说,一种名为GANC的药物,在TK酶作用下的代谢后产物会把细胞杀死。卡佩基的设计是,如果插入序列在同源的地方,TK就会掉下来;如果插在不同源的地方,TK就不会掉下来。加入GANC后,没有同源插入的细胞就会被杀死,剩下的细胞就带有同源插入。

    “所以同源重组成功的细胞对新霉素和GANC都表现抗性,不敏感;非同源重组的细胞对GANC敏感;没有插入成功的细胞对新霉素敏感。最后就能选择出同源重组的细胞。这就是所谓的‘加减法’。”饶毅说。

    中国医学科学院实验动物研究所副所长、遗传中心主任张连峰在接受《科学时报》采访时说:“基因打靶技术改变了生命科学的研究方式。过去我们是从疾病开始研究,现在可以主动把某个基因剔除,从而研究基因的功能和对疾病的作用。”

    而中国科学院北京基因研究所副所长于军研究员则对《科学时报》肯定道:“人类能够通过胚胎干细胞改变动物个体的基因,这是一个划时代的革命性发明。”

    胚胎干细胞奠定基础

    胚胎干细胞和基因打靶这两个对近代生物学发展至关重要的技术诞生于20世纪80年代,当时于军正好在美国学习,作为医学生物学博士候选人,他仔细研读了相关论文。

    “小鼠以它的繁殖速度和易操作性成为最接近人类的实验模式动物。埃文斯实验室1981年培养胚胎干细胞成功,从那时开始,卡佩基和史密斯两个小组就开始研究基因打靶技术,到1987年,两个小组同时发表论文,发展出小鼠基因改造的全套技术。”于军说。

    饶毅告诉《科学时报》,卡佩基和史密斯的工作是前后交叉的,他们在1988年对技术进行了完善。“埃文斯的工作是成功培养老鼠的胚胎干细胞,因为完成打靶的基因不能放回动物身上,但可以通过胚胎干细胞导入体内,埃文斯因此分享了诺贝尔奖。”饶毅说。

    于军回忆,2001年,这3个人获得了拉斯克基础医学奖。《自然》杂志发表评论文章,拉斯克奖主席Joseph Goldstein执笔写道:“运用这项技术(指基因打靶技术),科学家可以创造小鼠的‘设计性’损伤,几乎每个基因都可以失效或者被‘敲除’,由此查明基因的功能。由于小鼠95%的基因是和人类共有的,所以所谓的‘基因敲除小鼠’为研究人类疾病提供了实验室模型。”

    胚胎干细胞的工作实际上为很多生物学领域所应用,“基因打靶技术在科学界最热的时候是在5年甚至10年前,现在已经是全世界实验室很普及的东西。正是因为大家都能做,都用这个工具,所以它对生命科学的意义体现出来了,才会得奖。”张连峰说。

    资源积累产生科学价值

    “基因打靶技术在中国发展得很慢。”饶毅在谈到中国与国际的差距时说,现在西方已经剔除了几千种近万个小鼠基因,而我国只做了几个。

    有着多年基因工程研究经验的张连峰告诉《科学时报》,基因打靶技术在中国起步并不晚,在国家“863”计划、“973”计划等支持下,20世纪80年代这项技术在国外出现时,我国就已经有人从事这方面工作。

    “现在,基因打靶技术已应用到不少物种上,如大小鼠、斑马鱼、果蝇和酵母等,从不同物种的角度建立模型研究基因功能。”

    张连峰也承认,相比发达国家,我国还处在落后状态。“主要是因为我们的资源没有积累起来。每敲除一个基因,或每个基因被修饰以后,实际上就产生了一个新的品系。每个品系都可以用作不同的基因研究,或者作为疾病模型用于药物研究、疾病机理研究。积累的种类越多,其科学价值就越大,产生的社会效益也就越大。”

    于军则指出,中国科学家对基因打靶技术发明本身并没有贡献,“国外的研究前沿工作是系统地敲除小鼠基因,理论上来说就是把每个基因逐个敲除,以考察基因敲除后的表型特征,探讨基因的功能。中国支持了这类研究,但规模较小”。

    造成这种现状的原因是多方面的。张连峰认为,一方面国家也是最近几年才重视这项技术的发展,相关资源建设的资助力度还远远不够;另一方面,国内科学家之间协作精神不够。“不过,近5年,随着国家政策的调整,很多海外留学人员学成归来,把他们在国外学习到的先进技术方法和理念带到国内,加上国家对生命科学研究资助额度大幅增加,使我们这几年真正迅速发展起来。”张连峰说。

    饶毅的印象是,中国在5年前几乎没有人系统地运用基因打靶技术来作基因工程的研究。

    实际上,“十五”期间,我国建立了国家遗传工程小鼠资源库。南京大学、中国医学科学院实验动物研究所、军事医学科学院和上海交通大学在基因打靶技术的资源积累上也做了很多工作。形成了肿瘤研究、神经性疾病、代谢系统疾病、心脑血管病、小鼠基因功能等各有侧重的研究中心。“十一五”期间,国家又投入5000万元建设相关资源库,逐步增加突变鼠的数量。

    “人类基因组计划的完成,仅仅是人类探索生命之谜的开始。下一步就是功能基因组时代。研究基因进化、生理、病理状态下的基因功能,基因打靶是最重要的技术之一,可以说,基因打靶技术是打开生命之门的重要工具。”张连峰表示。

    但在中国,也许对基因工程真正理解的人不多。张连峰和于军都希望,2007年诺贝尔生理学或医学奖颁布后,能让更多圈外人了解这个技术、利用这个工具。张连峰说:“今年的诺贝尔奖颁布以后,会对基因工程技术的宣传推广发挥重要作用,而更多的人利用这个工具后就能产生更大的社会效益。

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