老鼠和人类在外观和行为上的巨大不同掩盖了二者的相似之处：它们有95%的基因是相同的，二者有相似的肝脏、大脑、免疫系统，会患癌症、心脏病、神经系统疾病等同样的疾病。从这个角度看，老鼠可以被看作“袖珍人类”。

    数十年来，科学家们梦想以老鼠为模型，研究哺乳类动物的基因与疾病的关系。1989年，一篇论文宣告：人类用胚胎干细胞培育出第一只基因打靶小鼠，即基因被特定修饰的小鼠。

    这是生命科学领域一篇划时代的论文，基因打靶立即成为一项强有力的技术，浸透到生物医学几乎所有领域。从基础研究到新治疗开发等诸多领域，科学家通过培育各种“基因敲除小鼠”，得以对特定基因进行研究，建立了人类疾病的动物模型。

    3位科学家为这只小鼠的诞生作出重要贡献：美国科学家马里奥·卡佩基和奥利弗·史密斯共同发明了打靶修饰基因的技术，英国科学家马丁·埃文斯在小鼠的胚胎中发现了具有生殖能力的胚胎干细胞。

    他们分享了2007年度的诺贝尔生理学或医学奖。

    培养一只基因敲除小鼠

    在敲除小鼠特定基因的技术发明之前，要确定人类基因的功能似乎遥不可及。我们也许知道大脑某细胞中存在某种蛋白质，并推测出它可能的功能，但怎样才能找出这个蛋白质并验证其功能呢？

    最好的办法是让基因缺失，然后看身体会有什么异常反应。这相当于去除汽车的一个零件，看看汽车哪里会出问题，据此推断该零件在汽车中的作用。

    但是，总不能拿人来作这种实验、敲除人类的基因吧？在这个窘境面前，95%的基因与人类相同的老鼠成为救星。1989年，卡佩基、埃文斯和史密斯共同努力，实现了这个梦想。

    第一个基因打靶小鼠是这样培育出来的：

    第一步，从供体小鼠的胚胎中提出埃文斯发现的胚胎干细胞；

    第二步，利用卡佩基和史密斯发明的基因打靶技术，对外源DNA的特定基因进行修饰或抑制其活性，再将之引入胚胎干细胞，只有少数干细胞会吸收这种外来DNA的基因，因此，只培养这种吸收了外来基因的胚胎干细胞；

    第三步，经过修饰的干细胞被注入胚泡中，再将胚泡置入代理母亲的子宫，这时出生的小鼠就是一种嵌合型小鼠，即拥有正常遗传的细胞，也拥有经修饰的细胞；

    第四步，将这种嵌合型小鼠与正常小鼠交配，所出生的基因打靶小鼠，每个基因都含有正常基因和经修饰的基因。

    自从2001年人类首次测出老鼠和人类的基因组序列后，成千上万的新基因的功能有待破解，基因敲除小鼠成为研究这些新基因最重要的工具。基因打靶技术也可将人类的疾病基因引入小鼠，培育人类疾病的模型小鼠，或者是替代有缺陷的基因，实施基因治疗。

    那么，卡佩基、埃文斯和史密斯，这3位诺贝尔奖得主是怎样走到一起的呢？

    从流浪儿到遗传学家

    在这3个人中，卡佩基的经历最为传奇。

    卡佩基1937年出生在意大利。他的母亲是一位美国人的女儿，生活在意大利佛罗伦萨一幢豪华别墅中，后来成为一名波西米亚诗人，写诗反对法西斯主义和纳粹主义，她和卡佩基的父亲、一位意大利空军军官有过一段恋情，但拒绝与他结婚。

    卡佩基不到4岁时，母亲被关进德国慕尼黑达豪集中营，她将财产和儿子托付给当地一家农民。一年后，当钱用完时，卡佩基开始在意大利南部流浪，靠行乞和偷盗为生。二战结束时，他因营养失调在医院住了一年，这时，在集中营幸存下来的母亲找到了他，一个星期后，也就是卡佩基9岁生日那天，母子俩乘船到美国宾夕法尼亚她哥哥的家中。

    家人让卡佩基上小学三年级，但他不会一句英语，他与老师交流的方法就是在黑板上画画。慢慢地，他学会了英语，凭借在意大利街头发展出的智慧很快成为班上的学生领袖，有时还会欺负弱小者。他曾以半工半读的方式在安提俄克学院学政治科学，后来进入麻省理工学院和哈佛大学，师从诺贝尔奖获得者、DNA双螺旋结构的共同发现者詹姆士·沃森攻读博士，并成为哈佛医学院的一名教师。

    沃森激发了卡佩基的科学兴趣。他说：“沃森不过多地教我如何做科学，而是给我信心，让我去解决那些让我着迷的任何问题，不管这些问题有多么复杂。”

    1973年，当卡佩基决定离开哈佛到犹他大学时，同事们对他说：离开哈佛的光环，你将什么都不是。而沃森却说：“你在任何地方都能做好的科学研究。”

    在犹他大学，卡佩基建立了自己的实验室。1977年，他着手利用同源重组技术对溶液中动物细胞的基因进行改造打靶修饰，但是美国国家卫生研究院(NIH)拒绝他的第一个基因打靶项目申请。他从其他经费中东拼西凑，于1982年发表了第一篇基因打靶技术的论文，1984年，当他再次向NIH提出申请时，他被告知：“很高兴您没有接受我们的建议。”

    童年的经历成为卡佩基一生的财富，他说：“它让人努力保全自己、维持自己并努力生存下来，它让我在一生中能利用自己的资源……这段经历让我认识到一个极为重要的事实是：如果给一个机会，任何人都能做得到。”

    工作 爱好 家庭

    当卡佩基努力用外源DAN对溶液中哺乳动物细胞的特定基因进行修饰时，史密斯最初的想法却是用外源基因来修复人类细胞中受损的基因。1985年，他和同事将含有部分球蛋白基因的DNA引入细胞，之后发现细胞中这种DNA片段的细胞能对准染色体中的球蛋白基因，也就是说，他通过这种方法修复了受损的基因。

    史密斯出生在英国，1951年在牛津大学获得生物化学博士学位，随后到美国威斯康星大学做博士后，并与一位美国姑娘热恋。由于女朋友不愿到英国，史密斯又拿不到美国签证，他们只好到加拿大多伦多结婚。在等待签证的7年时间里，他在当地一个研究机构发明了一种名为淀粉凝胶电泳的技术，这种技术已成为今天实验室里从蛋白质中分离基因的标准技术。

    1960年到1988年，史密斯在威斯康星大学工作，他获奖的工作绝大部分是在这里做的。1988年至今，他在北卡罗来纳大学工作。2007年10月8日，北卡罗来纳大学在新闻公告中骄傲地称：史密斯教授是本校第一位获得诺贝尔奖的全职教授。

    史密斯酷爱滑翔并拥有飞行员驾照，2001年9月，他曾打算驾驶小飞机到纽约参加拉斯克奖午宴。他说，科学家们不能太专注于科学，他们的生命中应该有3件事：研究工作、一项爱好和家庭。

    史密斯能在星期天的时候同时做这3件事：上午到实验室，中午带夫人外出用餐，下午开始飞行或滑翔。

    孤独的战士

    卡佩基和史密斯殊途同归，他们发现细胞中所有的基因都可以被精确修饰，但这种方法还不能培育出基因打靶动物，他们还需要一种能够将变异基因送进生殖细胞的特殊细胞。

    1981年，剑桥大学的埃文斯和同事从小鼠胚胎中首次成功分离出胚胎干细胞，几年后，他们将溶液中的胚胎干细胞注入发育中的胚胎后能生长出活的小鼠。卡佩基和史密斯立即意识到这种干细胞的重要性，他们学习了如何培养胚胎干细胞，并表明能将特定修饰的基因送入胚胎干细胞。

    1986年，万事俱备。卡佩基和史密斯发明了基因打靶技术，埃文斯提供了将基因打靶输送到小鼠生殖系的干细胞。1989年，第一篇培育出基因打靶小鼠的论文发表。

    2007年10月8日，当埃文斯准备用一天的时间为女儿打扫卫生时，他得知自己获得了诺贝尔奖，他对法新社的记者说：“儿时的梦想终于成真了。”

    在科学的道路上，埃文斯是一位孤独的战士，与卡佩基一样，他一直在斗争。在接受拉斯克基金的访谈中，他说，获奖对自己很重要，是对他工作的认可，因为他总是大声疾呼，反对主流观点，“就像是一队士兵在整齐地行走，我是唯一步伐不同的人。父母也许会高兴地说，这个孩子与众不同。但在实验室里，我就像是一个外来者。”他说，“在申请基金时，我总被告知想法不成熟而且不可行。但5年后，我发现每个人都在做同样的事。”

    埃文斯说，科学上有一句名言是“站在巨人的肩上”，这句话提醒大家科学的进步既是合作也是个人努力的结果。“如今，我很高兴加入到这一阵列，希望通过帮助别人，为未来作贡献”。