２００２年２月１日，刘吉开教授（右）获得“中科院─拜耳启动基金奖”，以鼓励其科研小组在药物研究等方面做出的杰出贡献。
中科院昆明植物所的刘吉开教授在德国留学期间，运用现代技术和药物筛选模型，发现了世界上第一个植物来源的PAI-1抑制剂(PAI-1，纤溶酶原激活物的抑制剂)。该抑制剂(PAI-1)是当前研制心血管疾病，特别是治疗血栓和冠状动脉硬化药物的前沿热点。回国后，他又组织了大量的研究人员进行对该药的研究。目前，正按照国家新药审批办法规定的内容和项目进行开发，进展顺利。
统计数据表明，由血栓及动脉粥样硬化引起的心血管系统疾病是人类最主要的死亡原因和疾病之一。由于这些疾病是多因素造成和多基因控制的，所以说，攻克这样的难题是当今科学中面临的最严峻的挑战之一。血栓病(脑、心、四肢梗塞等)发病率高，脑中风、心肌梗塞成为中国居民死亡的第一、二因素。脑中风中70%是脑血栓。近亿病人需要抗凝、溶栓、活血化瘀治疗的高效、低价药物。
根据现代医学和生物学研究的最新成果，血液中血纤维蛋白的凝结(coagulaiton)和溶解作用(fibrinolysis)是整个过程的关键。其中血纤维蛋白溶酶(plasmin)则是血液中凝块消除、恢复血流的主要因素。而血栓的形成和消除关键在于tPA(组织纤溶酶原激活物，tissue-type plasminogen activator)和PAI-1间的平衡。如何调节这两者间的相对平衡，则是新型溶栓药要解决的问题。通过这两者之间的相互作用，血浆中PAI-1的活性高低调节着整个纤溶过程。临床和实验数据显示，血浆中PAI-1的活性升高是一个非常危险的因子，会导致血纤维蛋白降解作用的降低，从而引发一系列的心血管疾病，如：心肌梗塞、冠状动脉血栓形成等。因此，抑制PAI-1的活性是一个非常重要的治疗靶点。寻找低分子量的PAI-1抑制剂将会发现新型高效的溶栓药。
PAI-1是一个蛋白质，由23种402个氨基酸组成。血浆中PAI-1活性升高是冠状动脉粥样硬化的一个非常危险的因子，会导致血纤维蛋白溶解作用的降低，从而会引起一系列的心血管疾病，如心肌梗塞、冠状动脉血栓形成等。由于它独特的作用机理，它与抗凝血和抗血小板凝聚药不同，它的优点是不会增加出血的危险。此外，由于血纤维蛋白溶酶系统参与细胞侵袭和癌症扩散过程，抑制PAI-1活性将有益于防止细胞侵袭和癌症扩散。从以上诸方面来说，寻找小分子量的PAI-1抑制剂具有十分重要的意义。近年来，欧美发达国家几个主要大制药公司投入大量人力、物力到这一研究领域，至今为止，小分小子量的PAI-1抑制剂只有英国的Xenova公司(此公司主要着重从天然产物中寻找新药)从微生物中发现了一个，现已完成动物实验，进入I期临床。
目前临床上使用的溶栓药都有一个共同的缺陷，即出血并发症，同时治疗费用高、半衰期短，并且由于是大分子，因此易导致过敏。而PAI-1抑制剂具有独特的作用机理和高选择性，将有可能避免以上副作用。
在通过大量筛选的基础上，刘教授所领导的项目组从植物中发现的化合物PUW-1是第一个从植物中发现的PAI-1抑制剂。此化合物对PAI-1的抑制活性达到IC50 10μg/ml。现已按国家二类新药开发的要求，明确了有效部位和有效成分，找到了一条适合大量处理的生产工艺，确定了质量标准，完成了急毒试验(静注LD50 260mg/kg，口服最大耐受量MTD 5.6g/kg)，结果表明，该物质的毒性相当低。在6种不同动物体内、体外药效模型上采用静注和口服两种给药途径，该药物显示出相当好的前景，现正在进行动物长毒和一般药理学研究。这种新型溶栓药具备一种全新的作用机理(PAI-1抑制剂)，将避免现有溶栓药(如尿激酶、链激酶等)易出血、作用时间短、费用高、不能口服的缺点。目前，该制剂的主要药效学实验已经完成。
(详细资料见《创新者的报告第3集》) |
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