阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD），通常也被称为老年痴呆症，是发生在老年前期与老年期的一种退行性脑病，主要表现为认知和记忆功能逐渐丧失，是最为常见的一种痴呆类型。随着我国进入老龄化社会，AD的患病率逐年上升，带来沉重的社会与家庭负担。

　　β淀粉样蛋白（Aβ）沉积被认为是AD的一个重要致病原因。前期大量遗传研究发现的AD相关基因也多与Aβ的产生、转移及清除有关。转甲状腺素蛋白TTR前期被报道参与到Aβ转运和清除中，但TTR基因与AD遗传相关性却少有报道。近期，中国科学院昆明动物研究所硕士研究生向群等在研究员姚永刚和博士毕蕊的指导下，对我国汉族AD人群的TTR基因开展了外显子测序分析，发现TTR基因在AD患者中富集稀有变异。进一步分析，包括突变致病性预测、蛋白结构预测、可变剪切预测、双荧光素酶报道实验和细胞水平过表达实验，最终在TTR基因中鉴别出4个潜在的AD致病变异：分别影响TTR基因的启动子活性、影响TTR的可变剪切、影响TTR蛋白的结构及其与Aβ的结合能力。这些结果提供了TTR基因在AD中发挥重要作用的遗传学证据，近期在线发表于《分子神经生物学》（Molecular Neurobiology）期刊。

　　AD的发生有一定的性别偏好，女性患者数量多于男性患者，但其中具体机制目前仍然不是很清楚。脑源性神经营养因子BDNF是一个受到雌激素调控的神经营养因子，在AD的致病通路中发挥重要作用，然而前期针对BDNF基因与AD遗传相关性的研究并没有得到一致的结果。昆明动物所硕士研究生李国栋等在姚永刚的指导下，对我国汉族AD人群的BDNF基因开展了遗传关联分析。病例对照分析发现，BDNF基因变异rs6265在女性中与AD遗传易感相关，这一结果也在来自世界各地病例对照人群的荟萃分析中得到验证。并且，rs6265风险变异的女性携带者认知能力下降速度显著高于非携带者以及男性携带者；而在男性中没有观察到这种rs6265变异与认知能力下降的关联现象（图1）。以上研究结果进一步揭示了AD发病性别偏好的潜在遗传机制，近期发表于《老年神经生物学》（Neurobiology of Aging）期刊。

　　AD的一个主要症状是记忆丢失。神经元内有非常复杂的信号通路，调控记忆的形成和储存，包括Arc基因在内的即刻早期基因家族，是维持学习记忆通路正常功能和记忆巩固的重要因素。然而，这些即刻早期基因与AD的遗传相关性研究还比较少。昆明动物所博士毕蕊和硕士研究生孔莉莉等在姚永刚的指导下，对我国汉族人群Arc基因与AD的相关性开展了系列研究。发现位于Arc 3’UTR区的位点rs10097505-AA与AD遗传易感相关，且该风险基因型与上调的Arc表达水平相关，这一结果也得到了双荧光素酶报告实验的验证。结合遗传分析数据和AD生物标记物数据分析发现，rs10097505-AA与Aβ水平上调相关（图2）。对表现高遗传力，如有家族史或发病年龄早于55岁的AD患者Arc基因的外显子区稀有变异进行分析发现，非同义变异c.20G>A（p.T7I）在AD患者中的频率显著高于对照人群，并且在包含2854例的我国普通人群以及4327例的东亚人群中均没有发现该变异。该变异改变了Arc蛋白高度保守的第7位氨基酸，潜在影响蛋白结构，致病性预测分析显示具有高致病性。以上研究结果提示，Arc基因的常见变异和稀有变异可能通过影响Arc表达或蛋白结构，进而与AD遗传易感相关。论文近期在线发表于《分子神经生物学》（Molecular Neurobiology）期刊。

　　相关研究工作得到中科院先导专项项目的资助。

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图1. BDNF基因rs6265位点与AD内表型相关

图2. Arc基因位点rs10097505与Aβ水平和认知能力相关