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昆明动物所等在基因组稳定性驱动的低氧适应研究中取得进展

2022-09-26 昆明动物研究所
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  近期,中国科学院昆明动物研究所研究员赵博团队等在Journal of Experimental & Clinical Cancer Research上发表了题为RETSAT associates with DDX39B to promote fork restarting and resistance to gemcitabine based chemotherapy in pancreatic ductal adenocarcinoma的研究论文,报道了RETSAT基因在基因组稳定性维持和低氧耐受中的功能和机制。

  基因组稳定性的维持以氧作为必要条件,特别是在极端低氧(氧浓度低于1%)条件下,HIF信号通路显著下调DNA损伤反应(DNA Damage Response,DDR)核心组分的表达,引起DNA复制和修复效率降低,造成DNA损伤累积和基因组不稳定,细胞被动地进入凋亡或衰老。然而,一些特例值得关注。例如,高原动物细胞能够较强地维持基因组稳定并耐受低氧,提示可能存在某种未知通路或机制,赋予细胞主动增强基因组稳定性的能力来适应低氧。另外,这些机制能否为极端低氧的实体瘤(如胰腺癌)防治提供新视角和新思路,值得探索。

  RETSAT 是一个在青藏高原哺乳动物类群中趋同演化和显著正选择的基因,但其编码蛋白在基因组稳定性调控中是否发挥功能,尚不清楚。在基础方面,该研究利用iPOND (isolate proteins on nascent DNA)、DNA fiber assay、Comet assay等基因组稳定性研究技术,确定了RETSAT是一个新的复制叉结合蛋白。在低氧条件下,RETSAT招募RNA解旋酶DDX39B入核,有效清除R-Loop,避免转录-复制冲突(Transcription–replication collisions),保障DNA复制有序进行,促进细胞的低氧适应。在应用方面,利用TCGA数据库、临床病理样本、3D培养模型、胰腺癌类器官模型和小鼠移植瘤模型等,研究人员确定了RETSAT高表达与胰腺癌预后和吉西他滨化疗获益均呈现负相关,发现了DDX39B抑制剂CCT018159在联合药物治疗胰腺癌中的价值。

  论文链接

RETSAT和DDX39B相互作用促进细胞R-loop清除、复制叉重启和DNA复制压力耐受

打印 责任编辑:江澄

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