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研究揭示糖蛋白激素作用机制

2021-09-23 上海药物研究所
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   9月22日,中国科学院上海药物研究所研究员徐华强/蒋轶团队,联合浙江大学研究员张岩团队,在Nature上发表了题为Structures of full-length glycoprotein hormone receptor signaling complexes的研究论文,首次解析了糖蛋白激素GPCR,即全长黄体生成素/绒毛膜促性腺激素受体(luteinizing hormone/choriogonadotropin receptor, LHCGR)处于失活状态和多种激活状态下的四个结构。该工作揭示出绒毛膜促性腺激素(CG)识别LHCGR的分子机制,以及1期临床实验的小分子化合物Org43553与受体LHCGR相互作用细节模式;鉴定了糖蛋白激素选择性结合LHCGR和促卵泡激素(follicle-stimulating hormone,FSH)受体的关键氨基酸残基;提出了激素配体激活受体的“Push and Pull”模型。上述工作有助于理解糖蛋白激素识别和激活GPCR的机制,并对临床开发替代激素治疗的小分子药物具有理论和现实意义。
  激素是人体的化学信使,控制着各个器官的生理功能,而下丘脑和脑下垂体是内分泌激素的控制中心。传统内分泌系统由三大分支组成,即下丘脑-垂体-性腺轴(HPG)、下丘脑-垂体-甲状腺轴(HPT)和下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)。其中,三种促性腺激素,包括促黄体生成素(luteinizing hormone,LH),促卵泡激素(follicle-stimulating hormone,FSH)和绒毛膜促性腺激素(chorionic gonadotropin,CG)是糖蛋白激素,调控HPG轴的关键生理功能,包括人体的性别发育,精子发生和卵子成熟,以及促进第二性特征的发育及维持。另一类糖蛋白激素促甲状腺激素(thyroid-stimulating hormone,TSH)是HPT轴调节的关键糖蛋白激素,主要通过调控机体甲状腺素的水平从而调节人体代谢。上述激素均为临床重要的治疗药物,其中FSH和LH用于辅助生殖及体外受精,以及治疗女性不孕症和男性促性腺功能减退症等;CG用来诱导女性排卵,增加男性精子数量等。TSH与131I联合应用于甲状腺癌术后患者,抑制和消融残余癌组织等。尽管糖蛋白激素的临床应用取得成功,但糖蛋白激素激活人体细胞中受体的机制仍然未知。
  四种糖蛋白激素的整体三维结构高度相似,均由一条保守的α链和激素特异性的β链组成。糖蛋白激素受体为A类G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptor, GPCR),其中,LH和CG共同作用于促黄体生成素/绒促性素受体(LHCGR),FSH作用于卵泡刺激素受体(FSHR),TSH作用于促甲状腺激素受体(TSHR)来发挥生理功能。与大多数A类GPCR不同,糖蛋白激素受体有约由340-420个氨基酸构成的巨大N端胞外区结构域(ECD),该结构域由富含亮氨酸的重复序列构成,并且存在复杂的糖基化修饰,然而,由于糖蛋白激素受体结构的特殊性,体外获得全长的该类蛋白十分困难。目前尚无全长糖蛋白激素及其受体复合物的结构被报道,限制了人们对于该类受体的激素选择性,以及对受体激活机制的理解。此外,结构信息的缺乏也制约了靶向该类受体的小分子治疗药物的研发。
  该研究中,科研人员采用单颗粒冷冻电镜技术,首次解析了3个近原子分辨率的全长LHCGR处于激活状态下的结构(图1),包括结合内源性激素CG的LHCGR(野生型)受体结构(4.3埃)、结合内源性激素CG的LHCGR(含持续性激活突变S277I)受体结构(3.8埃)以及结合内源性激素CG和小分子化合物Org43553的LHCGR(含持续性激活突变S277I)受体结构(3.2埃)。该研究首次揭示了全长LHCGR的结构,以及CG与LHCGR相互作用的细节;解析了失活状态下全长LHCGR的电镜结构,分辨率为3.8埃。通过对比激活LHCGR结构,研究发现受体的ECD发生了约45度的偏转。通过进一步结构分析和功能试验验证,研究提出了LHCGR受体“Push and Pull”的受体激活模型(图2)。这也是首个全长单独GPCR的电镜结构。此外,研究还解析了处于1期临床试验中的小分子化合物Org43553与LHCGR相互作用的分子细节,揭示了Org43553的结合口袋,为临床开发针对LHCGR,FSHR和TSHR的选择性小分子药物替代激素治疗提供了结构模板。
  综上,该研究解析了首个糖蛋白激素受体——LHCGR的全长结构,揭示出LHCGR与其内源性激素配体CG的相互作用模式,解决了LHCGR和FSHR对于三种激素LH,CG,FSH的选择性问题;率先提出LHCGR的“Push and Pull”激活模型,并证实该激活模型在糖蛋白GPCR中的普遍性;阐明了小分子化合物Org43553识别LHCGR的分子基础,为靶向糖蛋白激素受体的小分子药物开发奠定了结构基础。
  研究工作得到国家重点研发计划、上海市市级科技重大专项、中科院战略性先导科技专项、国家自然科学基金委员会及浙江省自然基金委员会等的资助。
图1.糖蛋白激素受体结构模式图及LHCGR受体与CG和Gs蛋白复合物的冷冻电镜结构
图2.LHCGR失活状态电镜结构与激活状态结构比较以及受体激活模型
打印 责任编辑:阎芳

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