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微生物所等在γ疱疹病毒侵入机制研究中获进展

2020-11-26 微生物研究所
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  卡波氏肉瘤相关疱疹病毒(Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus,KSHV)和爱泼斯坦-巴尔病毒(Epstein-Barr virus,EBV)属于γ疱疹病毒亚科,是与恶性肿瘤密切相关的人类癌症相关病毒。11月24日,中国科学院院士、中科院微生物研究所研究员高福团队在Nature Communications上在线发表了题为Molecular basis of EphA2 recognition by gHgL from gammaherpesviruses的研究论文,分别解析了KSHV以及EBV糖蛋白gHgL与其共同受体EphA2的复合物晶体结构,揭示了这两种感染人γ疱疹病毒利用gHgL结合受体EphA2的分子机制,并提供了EphA2可能作为γ疱疹病毒通用受体的证据,暗示了其他γ疱疹病毒有跨种传播的风险。

  KSHV和EBV具有广泛的细胞嗜性,其中KSHV的靶细胞主要是B细胞和内皮细胞,EBV主要感染B细胞和上皮细胞,其细胞嗜性主要取决于病毒囊膜表面的糖蛋白H(gH)和糖蛋白L(gL)。gHgL直接或间接结合特异性受体后将受体信号传递给融合蛋白gB,启动病毒与细胞的膜融合。Ephrin受体酪氨酸激酶A2(ephrin receptor tyrosine kinase A2, EphA2)可作为EBV入侵上皮细胞的受体,也可作为KSHV入侵内皮细胞的受体。然而,gHgL如何识别EphA2,以及其分子机制尚不清楚。

  通过体外生化实验,研究发现EphA2的配体结合结构域(Ligand binding domain, LBD)负责与gHgL结合,且KSHV gHgL与LBD之间的亲和力高于EBV gHgL与LBD的亲和力(17.5 nM vs 4.12 μM)。研究进一步分别解析KSHV及EBV gHgL与EphA2 LBD的复合物晶体结构,发现KSHV和EBV gHgL均是形成长棒状的异源二聚体,gL位于棒状结构末端与gH形成紧密结合;KSHV和EBV gHgL结合LBD的模式也非常相似,主要通过末端的gL与LBD结合。一方面gL的N端loop插入到LBD的疏水通道里,另一方面gL的Lloop2和β2折叠结合LBD的外周区域,形成较为稳定的相互作用。进一步分析发现,KSHV gHgL与LBD存在更大的相互作用面积及更多的相互作用数,是其亲和力高于EBV gHgL的原因。研究进一步利用细胞融合实验对关键结合位点进行了验证。

  序列分析发现,KSHV和EBV gL上参与结合LBD的氨基酸在γ疱疹病毒中相对保守,具备相似的氨基酸性质,因此推测其他感染哺乳动物的γ疱疹病毒也利用EphA2作为受体。研究进一步从γ疱疹病毒不同属中挑选了三种有代表性的病毒AIHV-1、EHV-2和MuHV-4进行验证。细胞融合实验证明这三种病毒的gHgL蛋白能结合宿主的EphA2,且AIHV-1和EHV-2的gHgL也能结合人的EphA2,提示这些病毒具备感染人的潜力。

  该工作系统地研究了这两种感染人γ疱疹病毒利用gHgL结合受体EphA2的分子机制,为中和抗体及抗病毒抑制剂的研发提供了理论指导,并发现其他γ疱疹病毒也可能利用EphA2作为受体,提示其他γ疱疹病毒具有跨种传播的风险,为科学防控提供了理论依据。

  高福、微生物所研究员严景华,中科院北京生命科学研究院博士宋豪为论文的共同通讯作者,中国农业大学和微生物所联合培养博士生苏朝、微生物所博士生仵丽丽为论文的第一作者。研究工作得到国家自然科学基金、中科院战略性先导科技专项、国家科技重大专项及中科院青年创新促进会人才专项等的资助。

  论文链接 

图1.KSHV和EBV gHgL分别与EphA2 LBD的复合物结构

图2.EphA2可能是γ疱疹病毒的通用受体

打印 责任编辑:侯茜

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