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生长激素释放激素受体(Growth hormone-releasing hormone receptor,GHRHR)属于B类G蛋白偶联受体,在细胞增殖、生长激素合成与分泌等方面发挥重要作用。结合内源性配体生长激素释放激素(GHRH)后,GHRHR主要通过激活cAMP信号通路产生生理效应。
近日,中国科学院上海药物研究所王明伟/杨德华团队、徐华强团队联合浙江大学基础医学院张岩团队等,首次报道人源GHRHR与GHRH和Gs蛋白复合物的高分辨率冷冻电镜结构,揭示GHRHR的配体识别、信号激活及疾病发生的分子机制。
在该研究中,为增强GHRHR与Gs蛋白组装效率,采用NanoBiT系连技术分别在GHRHR和Gs蛋白上引入LgBiT和HiBiT,以增加蛋白之间的相互作用,提高复合物的稳定性,最终获得分辨率高达2.6埃米的三维结构。研究揭示,除第4跨膜螺旋(Transmembrane helix 4,TM4)外,其他跨膜螺旋和所有胞外侧环(Extracellular loop,ECL)与GHRH、GHRHR形成广泛复杂的相互作用,并被受体点突变实验所证实。尽管GHRH与胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和长效甲状旁腺激素(LA-PTH)都采用螺旋构型插入受体跨膜域的结合口袋,但GHRH氨基端首个残基的侧链取向尤为特别,提示受体-配体选择性结合的精细调控模式。
在此基础上,研究人员应用信号转导通路实验(cAMP 水平和β-arrestin2招募)分析25个与IGHD相关的致病错义突变,并对其中4个代表性突变(D60G、R94Q、S140P和R357C)进行分子动力学模拟,发现它们至少通过三种机制影响GHRHR的功能而致病:破坏胞外域以削弱其同GHRH的结合能力、破坏受体跨膜域与配体或Gs蛋白的结合、破坏跨膜信号转导。该研究增进了对B类G蛋白偶联受体相关性疾病发生机制的认识。
相关成果以Structural basis for activation of the growth hormone-releasing hormone receptor为题,发表在Nature Communications上。研究得到国家自然科学基金委、科技部、上海市科委和中科院的资助。
人源生长激素释放激素受体与内源性配体和Gs蛋白复合物的冷冻电镜结构。左:GHRH-GHRHR-Gs复合物的冷冻电镜密度图,中:GHRHR识别GHRH的细节图,右:多肽配体氨基端插入受体跨膜域结合口袋的构象比较
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