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昆明动物所等在精神分裂症和抑郁症功能基因组学研究中取得进展

2020-09-25 昆明动物研究所
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  精神分裂症和抑郁症等精神疾病是影响人类健康的公共卫生难题,由于该类疾病发病机制尚未完全清楚,对其诊疗常存在困难。近年来,世界范围内的全基因组关联分析(GWAS)报道许多非编码变异与精神疾病相关,这些变异是否存在生物学功能及相关机制仍需探索。例如,GWAS研究发现,染色体16p11.2区域的常见变异(common variant)与精神分裂症的发生风险显著相关,但尚不知其具体的分子机制。

  中国科学院昆明动物研究所李明团队通过系统分析公共数据库中16p11.2染色体区域的脑组织基因表达eQTL数据和H3K4me1等甲基化组蛋白的ChIP-seq数据,发现一个常见变异rs4420550所在位点,富集标志着转录调控效应的表观修饰蛋白,提示可能具有功能后果,且该变异与MAPK3基因的mRNA表达显著相关。然而,rs4420550在染色体上距离MAPK3基因有200kb以上,该位点是否存在远端调控作用机制,对于了解精神分裂症的基因调控具有必要性。

  李明团队分析脑组织和细胞系的甲基化组蛋白ChIP-Seq数据,发现rs4420550可能位于DNA增强子区域,并利用双荧光报告基因实验证实这一猜想。通过染色质构象捕获技术,发现rs4420550所在区域与MAPK3基因启动子直接经由染色体回环交互作用。同时,在细胞水平针对rs4420550进行单碱基的基因编辑,得到在rs4420550位点分别携带G/G和A/A纯合基因型的细胞群,并通过RNA-seq和ATAC-seq分析,发现包括MAPK3在内的多个表达差异显著的基因。功能表型分析发现,携带rs4420550不同基因型的细胞表现出显著的增殖效率的差异。该研究鉴别一个具有增强调控效应的常见变异,可以影响细胞功能及精神分裂症的遗传风险。研究结果为认识精神分裂症的远程基因调控作用提供范例。相关研究成果以Functional genomics identify a regulatory risk variation rs4420550 in the 16p11.2 schizophrenia-associated locus为题,在线发表在Biological Psychiatry上。昆明动物所副研究员常宏、博士研究生蔡欣和李慧娟为论文的并列第一作者,昆明动物所副研究员肖潇和研究员李明为论文的共同通讯作者。研究得到昆明动物所研究员罗雄剑及姚永刚的帮助。研究工作受到国家自然科学基金和中科院战略性先导科技专项(B类)等的资助。

  李明团队早期发现,在染色体10q24.32区域中,精神分裂症的风险变异rs7085104与人类特异的可变数目串联重复序列(VNTR)高度连锁,且在欧洲和非洲人群中都与剪接体AS3MTd2d3的mRNA表达显著相关(Nature Medicine 2016; 22:649-656)。近期,利用体外的微基因剪接系统(minigene splicing assay)证实,该VNTR可直接调控剪接体AS3MTd2d3的表达,并在中国人群脑组织中也与AS3MTd2d3表达显著相关,证实可能是精神分裂症决定性的风险变异。在体外培养的大鼠海马神经元中过表达剪接体AS3MTd2d3,导致蘑菇状树突棘密度的明显下降,这与临床上精神分裂症患者脑中观察到的现象一致,提示该剪接体潜在的生物学机制。相关研究成果以A human-specific schizophrenia risk tandem repeat affects alternative splicing of a human-unique isoform AS3MTd2d3 and mushroom dendritic spine density为题,在线发表在Schizophrenia Bulletin上。昆明动物所博士研究生蔡欣和杨智辉为论文的并列第一作者,常宏和李明为论文的共同通讯作者。研究工作得到国家自然科学基金等的资助。

  此外,李明团队对抑郁症的遗传易感机制进行探索。通过对前人报道的染色体1p31.1区域与抑郁症相关的遗传变异做进一步研究,证实欧洲人群中的疾病风险变异rs12129573在我国汉族人群中也与疾病相关,并发现该风险变异和人类特异的Alu变异rs70959274高度连锁。鉴于Alu变异片段较长,且多在疾病及表型相关的GWAS位点富集,它们可能发挥重要的功能影响。据此分析rs70959274,发现其位于长链非编码RNA LINC01360的启动子区域。rs70959274的插入变异与LINC01360的mRNA低表达显著相关,由于该插入片段中有多个CpG位点,且大多处于高度甲基化状态,可能是通过表观遗传修饰相关机制对基因表达产生影响。通过报告基因实验,证实rs70959274的插入变异可以抑制转录活性;当利用CRISPR/Cas9删掉该段序列后,LINC01360的表达上调。同时,rs70959274插入序列的删除导致其它抑郁症风险基因(DRD2和FLOT1)的表达变化。进一步蛋白信号网络分析发现,该插入序列的改变影响突触传递、神经发生、学习记忆、PI3K-Akt等生物学过程的基因表达改变。相关研究成果以Identification of a functional human-unique 351-bp Alu insertion polymorphism associated with major depressive disorder in the 1p31.1 GWAS risk loci为题,在线发表在Neuropsychopharmacology上。昆明动物所博士研究生刘伟鹏、蔡欣、杨智辉,新乡医学院副教授李文强为论文的并列第一作者,肖潇、李明和新乡医学院教授吕路线为论文的共同通讯作者。研究工作得到国家自然科学基金等项目的资助。

  论文链接:123

图1.细胞水平针对SNP rs4420550的单碱基编辑

图2.剪接体AS3MTd2d3影响蘑菇状树突棘的密度

打印 责任编辑:董凯悦

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