丙肝（HCV）在慢慢摧毁一些丙肝病人的肝脏。有位病人就医时肝脏已经纤维化了，血清病毒载量达到了107拷贝。严重的肝脏疾病使得他恶心呕吐吃不下饭。决意摆脱这一疾病的他尝试了一种又一种疗法，但没一种起作用，而且大多数疗法还带来了副作用，比如发烧、失眠、抑郁、贫血和“让人感觉皮肤像火烧一样”的皮疹。 

　　高死亡率与治疗高费用 

　　据估计，全世界HCV的感染者人数约有1.7亿，是人类免疫缺陷病毒(HIV)感染者人数的三至五倍。大部分感染者并不知情，因为丙肝病毒可能要用几十年时间才能将肝脏摧毁到症状显现的程度。 一直以来，丙肝的主要治疗方法是持续24或48周，每周注射α干扰素(interferon α)，并配合每日服用病毒唑(ribavirin)。这两种药都不是专门治疗丙肝的。这种方案可以治愈大概一半的病人，但类流感综合症、贫血和抑郁症等副作用可能会很厉害。“我可能会选择放弃治疗。”很多丙肝病人会无奈的做出选择，因为干扰素疗法实在是太昂贵了，而很多病人的家庭收入确实不足以支撑如此庞大的开销。 

　　此外，静脉注射的吸毒者、无家可归者和囚犯，他们中的很多人在感染丙肝的同时也患有精神疾病。注射干扰素疗法安全地治疗一位精神状态不稳定的病人对于医务工作者是十分困难的。全口服的方案可能在治疗最易传播丙肝病毒的人群方面会更可行。 

　　有效的治疗效果毒副作用小并且价钱便宜的新药投入市场，对广大病人是个福音。但是新药怎样研发，如何测试效果都是曾经让无数研究人员头痛的事情。 

　　动物模型 

　　作为人类的我们独自承受着丙肝带来的困扰。尽管作为与人类处在相同灵长类的黑猩猩也能够被丙肝感染，但是黑猩猩的数量以及昂贵的实验费用，都不足以胜任新药研发的重任——毕竟这些药，最后是要用到我们自己身上的。没有足够数量的动物实验，使得许多副作用不能在足够数量的群体上得以观察。而如果使用到病人身上，势必会带来灾难性后果。 

　　小鼠是目前使用最广泛的实验动物之一，易繁殖饲养，实验成本低，遗传背景清楚，研究手段丰富，但是自然状态下小鼠并不能被丙肝感染。所以很多科学家将目光聚焦在怎样通过简单有效的方法改造小鼠，可以使小鼠成功感染丙肝病毒，从而进一步用于后续的新药研发以及疫苗研究。 

　　早期的丙肝小鼠模型通常是用转基因方法，将丙肝全长基因组或者表达特定蛋白的基因组片段整合到小鼠基因组中，构建持续性表达丙肝病毒蛋白的转基因小鼠。这种模型中丙肝蛋白通常会超表达，对宿主细胞造成压力。另外，此种小鼠模型缺乏病毒侵入和复制的过程，因此其在药物研发和疫苗研究上的应用非常有限。 

　　既然小鼠肝脏不能感染丙肝病毒，能否将人的肝脏嵌合到小鼠身上呢？首先报道了人肝细胞的嵌合型小鼠的建立是在严重联合免疫缺陷型小鼠中，通过引入能够导致肝损伤的基因在肝脏特异表达将成持续肝损伤，再将人的肝细胞移植到小鼠中，即建立人肝嵌合型小鼠模型。用丙肝病人血清感染这种嵌合型小鼠，能够很好的产生病毒血症。该模型已被用于HCV 病毒进化和抗病毒药物开发等多方面的研究。但是这种小鼠很难饲养，而且移植手术必须在小鼠出生后2周内完成，大大限制了该模型的应用。 

　　更加高效的嵌合模型通过某种小鼠存在代谢障碍从而导致有毒代谢产物的积累，引起小鼠肝损伤。而另外一种药物能够阻断有毒代谢产物积累，维持小鼠肝细胞正常功能。这样小鼠正常饲养时加入这种药物，须要移植外源细胞时停止给药即可，因此更易于饲养和移植。这种小鼠也能够产生与病人相似的病毒血症。由于免疫系统的缺陷，这两种小鼠模型在丙肝疫苗研究作用极其有限。但是人肝细胞供体来源于人成体肝组织，存在个体间差异，来源也受到一定的限制。 

　　因此在此基础上，研究人员开发了同时具备人肝细胞和免疫细胞的小鼠模型。在免疫缺陷型的小鼠中，通过特异性可诱导性肝细胞损伤，诱导后可接受人源肝细胞移植。在该小鼠中同时移植来源于胎肝组织的人肝母细胞和人造血干细胞，可以发育出成熟的人肝细胞和淋巴细胞。遗憾的是，该模型小鼠的血浆中检测不到HCV 拷贝，这或许是由于人的肝母细胞在小鼠中发育出的肝细胞功能不完全，还不能高效的支持HCV的复制。进一步优化这种同时具备人肝细胞和免疫细胞的小鼠模型将是本领域发展的重点之一。 

　　构建HCV小鼠模型的另外一种尝试是通过基因改造，将HCV 感染所必需的人源宿主因子转到小鼠基因组中，使其可以支持HCV 感染。HCV感染人需要的主要受体在小鼠上存在差异，是否将人的受体转入小鼠体内就能够支持HCV感染小鼠肝细胞呢？科学家的尝试显示确实将人的受体转入小鼠体内能够形成感染，但是感染存在的时间很短。说明小鼠还存在这一些限制性因子不能很好的支持HCV的复制。而进一步的研究工作也还在继续。但是我们看到，相对于免疫缺陷的人肝嵌合小鼠，基因改造小鼠无论是在操作还是成本以及对于药物和疫苗的研究都存在着优势，这类动物模型也是未来的研究方向。 

　　展望 

　　最新的一组口服药物可以干扰HCV病毒的复制及蛋白质合成能力。美国食品和药物管理局（FDA）委员会已于上周提议批准强生公司（Johnson）的simeprevir以及吉利德科学公司（Gilead Sciences）的sofosbuvir上市。将两种药物任一种与利巴韦林（ribavirin）组合，治疗清除了大约80%感染者的丙肝病毒。一项名为COSMOS的II期研究在197名对干扰素无反应或是有晚期肝纤维化的HCV患者中，测试了sofosbuvir与simeprevir的组合。在治疗1 2 周后，药物完全清除了超过90%参与者体内的病毒。而这些在临床用药之前都离不开动物模型的支持。 

　　但是我们看到即便是最有效的口服药物也不能引起持久的抗病毒免疫反应，人们可以再次感染。这就是为什么仍在继续寻找一种预防性的 HCV 疫苗，而动物模型在疫苗上的应用则处在十分重要的地位。 

　　“即便我们拥有我们所需的所有药物，让疾病消失将还需要几十年的时间，这仍是一个悬而未决的问题。”洛克菲勒大学(Rockefeller University)丙肝专家查尔斯·M·赖斯(Charles M. Rice)说道。但是如果有有效的动物模型支持，这也许是人类历史上第一次，我们能够治愈一种病毒性疾病。