12月29日，《细胞》发表中国科学院院士、西湖大学校长施一公课题组的一项新研究。他们首次报道了γ-分泌酶结合3种小分子抑制剂和一种调节剂的4个原子分辨率冷冻电镜结构，阐明了γ-分泌酶识别不同种类抑制剂及调节剂的分子机理。该研究首次完整展现了γ-分泌酶结合底物与药物的全过程，为了解γ-分泌酶活性调节机制提供了精准蓝图，也将极大地推进下一代相关抑制剂及调节剂的设计与优化。
　　该论文第一作者、中国农业大学教授杨光辉向《中国科学报》介绍，这项工作将为研究阿尔茨海默症以及癌症相关具有底物选择性的γ—分泌酶抑制剂提供重要的结构信息。
　　“γ-分泌酶是个蛋白酶，它的功能是去切割或水解其他蛋白质，淀粉样蛋白就是其中之一。这类蛋白的斑块沉积与阿尔茨海默症的发病关系非常密切。”杨光辉告诉《中国科学报》。
　　在这项工作中，研究人员首先解析了γ-分泌酶与其抑制剂Semagacestat的3.0 Å分辨率结构，发现Semagacestat形成的“位阻”是其发挥抑制作用、产生副作用的机制。接下来，研究人员解析了γ-分泌酶结合另一种抑制剂Avagacestat的3.1 Å的结构。
　　“结果出乎意料，Avagacestat结合在与Semagacestat几乎一致的位置，也存在‘位阻’，但其相互作用呈现更为‘松散’的状态。”杨光辉告诉《中国科学报》，“这提示我们Avagacestat的底物选择性或许和这些相互作用形式的不同有关。”同时，研究人员还进一步解析了γ—分泌酶结合过渡状态类似物抑制剂L685,458的结构。
　　此外，研究人员还围绕γ-分泌酶活性调节剂的机理，解析了相关冷冻电镜结构，分辨率高达2.6 Å，对更加完整地理解γ-分泌酶活性调节提供了结构信息。
　　施一公团队一直致力于揭示阿尔茨海默症发病机理，γ-分泌酶三维结构及其工作机理的解析是一个重要方向。据介绍，团队未来将进一步在γ-分泌酶活性调节、淀粉样沉淀、Tau蛋白等领域就阿尔茨海默症进行攻关。
　　相关论文信息：https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.11.049